遗传学研究进展篇1
[关键词]胃癌；遗传学；表观遗传学；非编码Rna；Dna甲基化；组蛋白修饰
[中图分类号]R735.2[文献标识码]a[文章编号]1673-7210（2013）07（a）-0043-04
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤死亡原因中排名第二，其5年生存率在10%左右[1]。胃癌的发生与发展是多种因素交互作用的结果，包括环境、饮食、遗传、幽门螺杆菌感染、慢性炎症浸润、癌前病变等。随着人们对胃癌研究的不断加深，遗传因素及表观遗传因素已经成为研究中的热点，对于胃癌的发病机制、细胞免疫与防御、细胞分化及预防治疗等方面具有十分重要的意义，本文就其研究进展做一综述。
1表观遗传学
表观遗传学是研究细胞分裂增殖过程中，不改变相关基因的Dna序列而影响相关基因的表达，这种改变能通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的一门学科[2-3]。表观遗传的变化在肿瘤的发生、发展、复发、预测预后的价值已经得到了证实[4-7]。表观遗传学的范畴包括Dna甲基化、组蛋白修饰、非编码Rna的改变等。
1.1Dna甲基化与胃癌
Dna甲基化是指在Dna甲基转移酶（Dnmt）的作用下，将甲基由S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[8]。胃癌中存在很多癌相关基因的甲基化，在胃癌形成的各个阶段都能检测到Dna甲基化的存在[9]。Cooper等[5]对包括220份慢性萎缩性胃炎、196份肠上皮生化、134份胃腺瘤、102份不典型性增生和202份胃癌及其癌旁组织和相应血液标本，采用甲基化特异性聚合酶联反应（methylation-specificpCR，mSp）检测RUnt相关转录因子3（RUnX3）启动子的甲基化状态。结果发现RUnX3的甲基化水平与胃癌的发生发展有关，从萎缩性胃炎（15.9%）到肠上皮生化（36.7%）、胃腺瘤（41.8%）、不典型性增生（54.9%）、胃癌（75.2%），甲基化水平逐渐提高，RUnX3基因甲基化在血清中检测到的水平与胃癌组织中的水平显著一致，表示循环RUnX3基因甲基化可作为标志物检测早期胃癌并有望用于胃癌的筛查。
既然检测Dna甲基化可能用于胃癌的早期诊断，那么甲基化与胃癌的临床病理特征、预后及治疗是否存在某种联系呢？贾安平等[10]应用甲基化特异性pCR（mSp）检测74例胃癌组织p16基因的启动子CpG岛的甲基化状态，发现胃癌组织中p16基因的甲基化阳性率为56.8%，肿瘤分期晚、有淋巴结转移的阳性率更高。Guo等[11]使用mSp的方法检测了92例胃贲门腺癌RaSSF1a基因启动子甲基化的情况，其中54例的出现异常甲基化，随着胃癌的进展，其甲基化率也逐渐增高。表明p16基因及RaSSF1a基因甲基化可能与胃癌的病期相关。姜蕊等[12]在54例胃癌组织中检测钙黏蛋白（e-cadherin）基因的异常甲基化，发现e-cadherin基因启动子异常甲基化频率为48.1%，显著高于癌旁正常组织中的11.11%，并随疾病进展而进一步提高。e-cadherin异常甲基化状态与患者的性别及年龄均无关，而与胃癌的分化程度、病例类型、浸润深度及淋巴结转移、临床分期有关。提示胃癌组织中e-cadherin基因甲基化状态可帮助判断胃癌分化程度、进展情况，及预测预后。Sugita等[13]又对转移复发性胃癌异常甲基化与化疗疗效相关性进行了研究，分析80例手术治疗后发生转移或复发的患者，使用氟尿嘧啶为基础的化疗。发现存在Bnip3（Bcl-2/adenoviruse1B19kDa-interactingprotein3）和DapK（death-associatedproteinkinase）基因甲基化的患者总生存期（oS）及无进展生存期（pFS）较短，且对化疗的反应率较低。可见Dna甲基化与胃癌发生、发展和预后之间有着密切的关系，进一步研究Dna甲基化的机制，全面绘制Dna甲基化谱，可能对于胃癌的筛查、早期诊断、疗效预测及预后判断有帮助。
1.2胃癌与组蛋白修饰
组蛋白是存在于真核生物体细胞染色质中的一组进化上非常保守的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸较多，是由德国科学家a.柯塞尔于1834年首先发现的。常见的组蛋白修饰方式有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。研究发现组蛋白修饰与其他表观遗传学改变共存于胃癌中，现在以乙酰化、甲基化、磷酸化研究最多[14]。
组蛋白磷酸化组蛋白磷酸化是在组蛋白尾区加入带有负电荷的po4基团，常发生于真白的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，并且是可逆性修饰。其在有丝分裂、细胞死亡、Dna损伤修复、Dna复制和重组过程中有着直接的作用[15]。Fehri等[16]发现幽门螺杆菌可以诱导组蛋白H3丝氨酸10（H3S10）磷酸化水平降低，从而调节细胞周期，与幽门螺杆菌诱导胃癌发生相关。
1.2.1组蛋白甲基化组蛋白甲基化的位点多位于组蛋白H3和H4的精氨酸及赖氨酸残基上，其甲基化方式有单甲基化、双甲基化、三甲基化。其中H3-K4三甲基化的缺失、H3-K9甲基化和H3-K27三甲基化，这些甲基化改变在肿瘤早期出现并随肿瘤进展变化而改变[17]。这些都与胃癌的发生发展有着密切的关系。
1.2.2组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化是组蛋白乙酰基转移酶将乙酰辅酶a乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端特定赖氨酸残基上。一般认为组蛋白乙酰化与基因激活相关，而组蛋白去乙酰化与基因沉默或抑制有关。mitani等[18]通过对29例胃癌组织标本的分析，发现组蛋白H3去乙酰化可以抑制抑癌基因p21（waF1/Cip1）的表达，而对乙酰化抑制剂处理后，胃癌细胞组蛋白乙酰化水平升高，从而诱导p21（waF1/Cip1）的表达上调。
总之，特定的组蛋白修饰与特定的基因激活或抑制相关，组蛋白修饰在基因调控中起着重要作用。进一步研究组蛋白修饰及其与基因调控的关系，有利于肿瘤发病机制研究，开发新的抗肿瘤药物，例如去乙酰化抑制剂等。
1.3胃癌与非编码Rna
非编码Rna是指参与蛋白质翻译过程，不被翻译成蛋白质的Rna，如tRna、rRna、miRna、snRna等，而miRna是目前研究的热点。miRna（microRna）属于非编码Rna的一种，是内源性非编码小Rna。miRna是长约18-26nt的单链Rna分子，起始于pri-miRna，pri-miRna在核内被Drosha酶复合体切割为miRna前体，经转运蛋白expoin5的作用下，从核内运输到胞质，再由Dicer酶进一步切割成miRna[19]。wu等[20]应用Rt-pCR的方法检测了30例胃癌组织和配对正常组织的60个候选miRna，从中筛选出5个miRna（miR-125a-3p，miR-133b，miR-143，miR-195，miR-212），经过RoC分析表明miR-195和miR-212对于预测是否发生淋巴结转移具有较高的敏感性和特异性。Brenner等[21]通过从45例胃癌患者手术标本中提取Rna，再通过QRt-pCR（Quantitativereal-timepolymerasechainreaction）的方法检测发现，miR-451、miR-199a-3p、miR-195在预后良好及预后不良的患者中，表达存在差异，表达高的患者复发率高、预后差。miR-451、miR-199a-3p、miR-195可以作为胃癌预后的预测因子。Konishi等[22]对胃癌患者的血浆检测发现miR-451和miR-486的浓度在术后分别下降90%和93%，表明miR-451和miR-486可能作为血液学检查的手段用以筛查胃癌。
miRna的种类很多，对胃癌的作用途径多种多样，表1列举了部分miRna与胃癌的发生发展、治疗及预后之间的关系。随着对于miRna作用机制的进一步深入研究，有望使miRna成为胃癌诊断及预后预测的新的生物学标记，还可能使其成为药物标靶或模拟其进行新药研发，为胃癌治疗提供一种新的手段。
2遗传学改变
遗传学改变是指基于基因序列改变而导致的基因表达水平的变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等。其中尤其以单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，Snp）最为常见。Snp影响并改变了某些正常的炎症过程、免疫调节、Dna合成及修复等病理生理过程，而这些变化最终导致胃癌的发生。
2.1细胞因子及酶的基因多态性与胃癌
细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要包括白介素（iL）、肿瘤坏死因子（tnF）、表皮生长因子（eGF）、转化生长因子（tGF）、基质金属蛋白酶（mmp）、环氧合酶（CoX）等。Guo等[29]通过分析中国北方人群胃贲门腺癌患者的转化生长因子-β1（tGF-β1）基因多态性，发现患者中-509t和869C基因型和等位基因分布较健康人群明显升高，与非携带者相比，携带者发生Ⅲ期和Ⅳ期肿瘤的风险增加。有研究发现，iL-10的-1082G等位基因与胃癌高风险相关[30]，Sun等[31]研究发现，iL-10的基因多态性分析中-1082G等位基因使胃癌患者发生恶液质的风险显著增加。宋传贵等[32]对福建地区102例完整随访的胃癌患者进行mmp-1基因多态性的基因型鉴定发现，2G/2G基因型可能是影响福建地区胃癌患者生存的不良预后因子之一，与含1G基因型相比，2G/2G等位基因携带者发生肝脏转移的机会明显增大。殷霞丽等[33]通过对118例胃癌患者的CoX-2基因启动子区-1195G>a的多态性研究发现-1195G>a基因型与肿瘤大小及浸润深度明显相关，其中-1195a提示存在肿瘤大、浸润深度深的高风险，同时与CoX-2免疫组化表达存在显著相关性。
2.2Dna修复基因多态性与胃癌
Dna损伤修复是一个非常复杂的过程，维持基因稳定性和细胞正常功能的中心环节主要是Dna修复能力，如果相关修复基因发生突变，就会导致整个基因组Dna修复能力下降，从而引起细胞增殖和分化失控，导致肿瘤发生[34]。Yuan等[35]通过分析160例胃癌患者与其对照组的X射线损伤修复交叉互补基因1（XRCC1）的基因多态性分布，发现携带XRCC1194trp基因型的个体患胃癌风险增高，可能是由于该变异影响了XRCC1蛋白的修复功能。
2.3抑癌基因多态性与胃癌
抑癌基因是一类调控细胞生长、抑制肿瘤表型表达的基因，可通过纯合缺失或失活而引起细胞恶性转化。p53基因作为重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤的发生、发展中都具有重要作用。Song等[36]通过大规模的病例对照研究发现p53-72pro.pro基因型的个体患胃癌的风险增加。而Shirai等[37]的研究也表明该基因型的胃癌化疗效果及预后差、容易发生远处转移。
2.4其他基因多态性与胃癌
除了上述各种遗传基因多态性与胃癌的发生发展及预后密切相关，还有多种胃癌易感基因。在中国人群中研究发现，前列腺干细胞抗原基因（pSCa）的rs2294008t等位基因能显著提高非贲门胃癌的发病风险，并且rs2294008t等位基因和rs2976392a等位基因与非贲门胃癌低分化和高级别有关[38]。而最近的一项荟萃分析通过对9个病例对照研究的分析，表明pCSa的rs2294008t等位基因和rs2976392a等位基因与非贲门或弥漫性胃癌的易感性有关[39]。Xu等[40]通过对929例中国胃癌患者超氧化物歧化酶2（SoD2）和谷胱甘肽巯基转移酶（GStp1）基因多态性研究发现，SoD2的rs4880Ct+CC基因型与淋巴结转移高度相关，GStp1的rs1695Ga+GG基因型与肿瘤大小关系密切，表明SoD2的rs4880Ct+CC基因型与GStp1的rs1695Ga+GG基因型与胃癌的进展及侵袭性相关，而活性氧（RoS）的代谢途径可能成为潜在的治疗靶点。
2.5遗传学改变研究中的一些问题
以上论述只是目前已发现颇具规模的胃癌易感多态性基因中的一小部分，然而只有pSCa等少数几个基因与胃癌易感性的关系较为明确。其主要原因可能为：①目前胃癌关联研究样本普遍都很小[41]；②不同胃癌类型还受到表观遗传学的影响；③不良饮食、生活习惯和环境等外在因素促进甚至导致胃癌发生[42]；④胃癌家系成员生活环境和遗传背景较一致，基于家系的连锁分析是鉴定胃癌相关基因的比较简单的方法，但是胃癌家系样本难以获得，并且通过家系定位的致病基因往往是该家族特异的，应用到群体中具有一定局限性。
因此尽量使病例同质化，采用较大规模的研究样本和不同群体的验证，并在分析时注意不良饮食、生活习惯及环境等外在影响因素，将有利于明确胃癌的易感基因。
3总结
胃癌的发生是多基因遗传和表遗传共同作用的结果，通过研究遗传和表遗传改变发现了很多与胃癌的发生、发展及预后密切相关的因素，它们对于胃癌的早期诊断及预后判断起着至关重要的作用，而阻断这些遗传和表遗传改变的发生为胃癌的治疗提供了更广阔的研究和发展空间。
近年来的遗传学和表观遗传学研究主要集中在胃癌的早期诊断及预后预测方面，但是其中大多数研究仅针对单个位点或者单个基因多态性的变化上，很少有研究其相互关联的变化对胃癌的影响。而且这些检测运用于临床前，其敏感性及特异性也有待进一步明确。对于那些被发现可能成为潜在治疗靶点的基因位点，需要更多更大的重复性研究来确定它的真实可靠性，而后才是更深入地去发现通过何种手段去阻断及干预。随着研究的不断深化，基因与基因、基因与环境之间的相互作用将被更深入地解析，利用基因分析的方法来评估个体胃癌风险，制定更加个体化的治疗方案是未来研究的方向。
[参考文献]
[1]nardoneG.Reviewarticle：molecularbasisofgastriccarcinogenesis[J].alimentpharmacolther，2003，17（2）：75-81.
[2]HollidayR.theinheritanceofepigeneticdefects[J].Science，1987，238（4824）：163-170.
[3]wolffeap，matzkema.epigenetics：regulationthroughrepression[J].Science，1999，286（5439）：481-486.
[4]LopK，SukumarS.epigenomicsandbreastcancer[J].pharmacogenomics，2008，9（12）：1879-1902.
[5]CooperCS，FosterCS.Conceptsofepigeneticsinprostatecancerdevelopment[J].BrJCancer，2008，100（2）：240-245.
[6]nystromm，mutanenm.Dietandepigeneticsincoloncancer[J].worldJGastroenterol，2009，15（3）：257-263.
[7]enokidaH，nakagawam.epigeneticsinbladdercancer[J].intJClinoncol，2008，13（4）：298-307.
[8]ChengX，BlumenthalRm.mammalianDnamethyltransferases：astructuralperspective[J].Structure，2008，16（3）：341-350.
[9]LuXX，YuJL，YingLS，etal.StepwisecumulationofRUnX3methylationmediatedbyHelicobacterpyloriinfectioncontributestogastriccarcinomaprogression[J].Cancer，2012，118（22）：5507-5517.
[10]贾安平，梁秀兰，胡宏波.胃癌中p16基因甲基化及其与胃癌临床病理特征的关系[J].华夏医学，2011，（3）：254-257.
[11]Guow，DongZ，ChenZ，etal.aberrantCpGislandhypermethylationofRaSSF1aingastriccardiaadenocarcinoma[J].Cancerinvest，2009，27（4）：459-465.
[12]姜蕊，赵春明，宋美娟，等.胃癌组织中e-cadherin基因启动子异常甲基化状态观察[J].山东医药，2012，51（50）：4-6.
[13]SugitaH，iidaS，inokuchim，etal.methylationofBnip3andDapKindicateslowerresponsetochemotherapyandpoorprognosisingastriccancer[J].oncolRep，2011，25（2）：513-518.
[14]KrauseB，SobreviaL，Casanellop.epigenetics：newconceptsofoldphenomenainvascularphysiology[J].CurrVascpharmacol，2009，7（4）：513-520.
[15]okim，aiharaH，itot.Roleofhistonephosphorylationinchromatindynamicsanditsimplicationsindisease[J].SubcellBiochem，2007，41：319-336
[16]FehriLF，RechnerC，JanenS，etal.Helicobacterpylori-inducedmodificationofthehistoneH3phosphorylationstatusingastricepithelialcellsreflectsitsimpactoncellcycleregulation[J].epigenetics，2009，4（8）：577-586.
[17]estellerm.epigeneticsincancer[J].nenglJmed，2008，358（11）：1148-1159.
[18]mitaniY，ouen，HamaiY，etal.HistoneH3acetylationisassociatedwithreducedp21（waF1/Cip1）expressionbygastriccarcinoma[J].Jpathol，2005，205（1）：65-73.
[19]pillaiRS.microRnafunction：multiplemechanismsforatinyRna？[J].Rna，2005，11（12）：1753-1761.
[20]wuwY，XueXY，ChenZJ，etal.potentiallypredictivemicroRnasofgastriccancerwithmetastasistolymphnode[J].worldJGastroenterol，2011，17（31）：3645-3651.
[21]BrennerB，HoshenmB，purimo，etal.microRnasasapotentialprognosticfactoringastriccancer[J].worldJGastroenterol，2011，17（35）：3976-3985.
[22]KonishiH，ichikawaD，KomatsuS，etal.Detectionofgastriccancer-associatedmicroRnasonmicroRnamicroarraycomparingpre-andpost-operativeplasma[J].BrJCancer，2012，106（4）：740-747.
[23]HurK，HantS，JungeJ，etal.Up-regulatedexpressionofsulfatases（SULF1andSULF2）asprognosticandmetastasispredictivemarkersinhumangastriccancer[J].Jpathol，2012，228（1）：88-98.
[24]HouZ，YinH，ChenC，etal.microRna-146atargetstheL1celladhesionmoleculeandsuppressesthemetastaticpotentialofgastriccancer[J].molmedRep，2012，6（3）：501-506.
[25]SuY，niZ，wangG，etal.aberrantexpressionofmicroRnasingastriccancerandbiologicalsignificanceofmiR-574-3p[J].intimmunopharmacol，2012，13（4）：468-475.
[26]LiuK，LiG，FanC，etal.increasedexpressionofmicroRna-221ingastriccanceranditsclinicalsignificance[J].JintmedRes，2012，40（2）：467-474.
[27]tsaiKw，LiaoYL，wuCw，etal.aberrantexpressionofmiR-196aingastriccancersandcorrelationwithrecurrence[J].GenesChromosomesCancer，2012，51（4）：394-401.
[28]HashiguchiY，nishidan，mimoriK，etal.Down-regulationofmiR-125a-3pinhumangastriccanceranditsclinicopathologicalsignificance[J].intJoncol，2012，40（5）：1477-1482.
[29]Guow，DongZ，GuoY，etal.polymorphismsoftransforminggrowthfactor-β1associatedwithincreasedriskofgastriccardiaadenocarcinomainnorthChina[J].intJimmunogenet，2011，38（3）：215-224.
[30]白雪蕾，孙丽萍，刘瑾，等.白介素10-1082G/a位点单核苷酸多态性与中国北方人群胃癌发病风险的病例对照研究[J].癌症，2008，27（1）：35-40
[31]SunF，SunY，YuZ，etal.interleukin-10genepolymorphismsinfluencesusceptibilitytocachexiainpatientswithlow-thirdgastriccancerinaChinesepopulation[J].molDiagnther，2010，14（2）：95-100.
[32]宋传贵，刘星，黄昌明，等.mmp-1基因1G/2G多态性与胃癌预后相关性的探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（11）：833-835.
[33]殷霞丽，谢丽，魏嘉，等.CoX-2单核苷酸多态性与胃癌生物学行为相关性研究[J].现代肿瘤医学，2010，18（11）：2192-2195.
[34]Berwickm，Vineisp.markersofDnarepairandsusceptibilitytocancerinhumans：anepidemiologicreview[J].JournalofthenationalCancerinstitute，2000，92（11）：874-897.
[35]Yuant，DengS，Chenm，etal.associationofDnarepairgeneXRCC1andXpDpolymorphismswithgeneticsusceptibilitytogastriccancerinaChinesepopulation[J].Cancerepidemiol，2011，35（2）：170-174.
[36]SongHR，KweonSS，KimHn，etal.p53codon72polymorphisminpatientswithgastricandcolorectalcancerinaKoreanpopulation[J].GastricCancer，2011，14（3）：242-248.
[37]Shiraio，ohmiyan，taguchia，etal.p53，p21，andp73genepolymorphismsingastriccarcinoma[J].Hepatogastroenterology，2010，57（104）：1595-1601.
[38]wuC，wangG，Yangm，etal.twogeneticvariantsinprostatestemcellantigenandgastriccancersusceptibilityinaChinesepopulation[J].molCarcinog，2009，48（12）：1131-1138.
[39]ShiD，wangS，GuD，etal.thepSCapolymorphismsderivedfromgenome-wideassociationstudyareassociatedwithriskofgastriccancer：ameta-analysis[J].JCancerResClinoncol，2012，138（8）：1339-1345.
[40]XuZ，ZhuH，LukJm，etal.ClinicalsignificanceofSoD2andGStp1genepolymorphismsinChinesepatientswithgastriccancer[J].Cancer，2012，118（22）：5489-5496.
[41]ChenB，CaoL，ZhouY，etal.GlutathioneS-transferaset1（GStt1）genepolymorphismandgastriccancersusceptibility：ameta-analysisofepidemiologicstudies[J].DigDisSci，2010，55（7）：1831-1838.
遗传学研究进展篇2
与正链Rna病毒不同，负链Rna病毒的基因组无信使功能并且无感染性。从病毒Rna开始转录需要病毒的核糖核蛋白复合体（Rnp)的存在。Rnp对病毒Rna转录为mRna和病毒基因组的复制是必须的。利用反向遗传学，从cDna获得的第一个完整负链Rna病毒是狂犬病毒。另有一些研究者对Semia、ebola病毒进行了反向遗传学研究，但拯救效率较之正链Rna病毒低得很多。
分节段的负链Rna病毒的反向遗传学操作尤显困难。通过努力，分节段的负链Rna病毒的反向遗传学最终在布尼亚病毒上获得突破，并随后在流感病毒等取得了一系列进展。此文就流感病毒的反向遗传学的发展历史及其应用作一综述。
1.流感病毒的反向遗传学发展概述
流感病毒属正粘病毒科成员。同多数负链Rna病毒不同，流感病毒在感染细胞的核内完成复制。在受体介导的吞饮和膜融合之后，病毒的核糖核蛋白复合体（vRnp)释放入细胞浆。vRnp包括病毒Rna、核蛋白（np)和3个多聚酶蛋白（pB1、pB2和pa)被运送至细胞核，在此完成转录和复制。负链的病毒Rna不能作为蛋白质合成的直接模板。相反，np包裹的vRna必须经病毒多聚酶转录为mRna在复制中，病毒Rna作为全长互补Rna(cRna)的合成模板；合成的cRna又可作为子代病毒Rna的合成模板。所以流感病毒复制的最小功能单位是vRnp复合物。故a型流感病毒的产生需要8个功能性的Rnp复合物，并且这8个复合物必须进入细胞核。
在实验室水平体外产生病毒始于20世纪80年代。其时已从感染的细胞和变性剂处理的病毒中获得具有复制功能的vRnp，其后有学者又证实了vRnp的体外活性。1989年，parvin等和其同事获得了从克隆化cDna获得的vRna的病毒，从而首次建立了对负链Rna病毒进行体外修饰的系统，揭开了重配病毒研究的新篇章。enami等14将体外转录后的vRna、纯化的np和多聚酶蛋白装配成Rnp复合物。但是这个系统所产生的子代病毒多是辅助病毒，所以需要从抗体介导的生长限制作用、温度敏感性、宿主限制型和抗性等方面进行严格的筛选。1994年，Hobom等利用Rna多聚酶i来合成病毒Rna，从而把流感病毒的反向遗传学研究推向一个新的高度。Rna多聚酶i是细胞核内含量丰富的酶，它能转录没有5,帽子和^尾巴的rRna(类似于流感病毒的vRna)此外，该酶还能在特定的启动子和终止子序列处启动或终止转录。因此Rna多聚酶i的转录产物在<端和^端没有冗余的核酸。Rna多聚酶i系统比Rnp直接转染系统更为有效，因为它能进行体外转录、蛋白质纯化和体外Rnp装配。但是该系统和上述系统一样，存在病毒产毒量特别低的缺点。
随着狂犬病毒的感染性cDna克隆的诞生和一个分节段的负链Rna病毒一布尼亚病毒的反向遗传学的成功，从克隆的cDna产生流感病毒的技术难关终于在1999年得到突破。neumann研究小组161构建了含a/wSn/33CH1n1)全部8个基因片段的克隆，所有基因片段均置于人Rna多聚酶i启动子和鼠Rna多聚酶终止子序列之间，另外9个真核表达质粒负责病毒蛋白的合成，此即17质粒系统，在转染细胞上清中，产毒量达1X107/mU随后，该小组对17质粒系统进行了改进，将负责蛋白合成的真核表达质粒改为4个，分别负责pa、pB1、pB2和np的合成，以供病毒Rna的转录和复制之用。该系统称为12质粒系统，转染上清中能产生高达1X108/mL的病毒粒子。其转染效率很高的原因。
Hoffmann等17|对Rna聚合酶i系统进行了改进。编码病毒基因片段的cDna以负链方向克隆于Rna聚合酶i启动子和终止子序列之间；构建好的表达盒又正向插于Rna聚合酶ii启动子和牛生长激素poty(a)信号之间。这样，Rna聚合酶i负责转录产生负链病毒Rna，而Rna聚合酶ii负责正链mRna的合成，从同一模板便可同时产生vRna和mRna，无需另外的质粒来负责蛋白质合成。这个系统称为8质粒系统，有助于不能高效转染的细胞系产生重配病毒。另外，这个系统避免了在一个或多个基因片段产生致死性突变的病毒样颗粒的产生。8质粒拯救系统相对于17/12质粒系统，减少了表达各病毒蛋白的质粒，使拯救时需要转染细胞的质粒数大大减少，因此提高了病毒拯救效率。相当于Rna聚合酶1+辅助病毒系统，但由于没有辅助病毒的使用，从而免去了复杂的病毒筛选工作。没有外源(辅助）基因的干扰，可以按预期计划获得目的重配病毒。
随后，neumann等探索了减少转染所需质粒数量，以期提高转染效率。他们将负责病毒Rna合成的元件克隆到1个质粒上，而把负责蛋白质合成的基因分别克隆到另外的载体上，再进行不同的组合，使转染所需质粒的数量减少为1~6个。例如，和以前由每个质粒提供Rna多聚酶i和ii转录盒不同，他们把负责合成病毒Rna的8个Rna多聚酶i转录盒组合到1个质粒上；同样地，把负责病毒多聚酶单位合成的pB2、pB1、pa和np分别克隆到pCaw,S载体上，5个质粒共转染后，病毒能在Vero细胞上大量增殖，tCiD5Q/mL能达到6.3X105。这种改进，克服了传统的鸡胚源疫苗的局限性，也改变了既往的17或12质粒系统、8质粒系统在疫苗允许细胞(例如Vero细胞）上转染效率低的缺点，有利于高效快速地制备流感疫苗。
2.流感病毒反向遗传学的应用进展
2.1流感病毒跨种属传播机制研究高致病性禽流感病毒为何能从飞禽传播给哺乳动物？又能否在人之间互相传播？探讨这一可能性对有效防制流感至关重要。目前，有关流感病毒跨种属传播机制的研究不多。反向遗传学可以用于从分子水平探讨流感病毒跨种属传播的可能性及其机制。例如，目前一个最突出的问题是:哪些基因的变化，导致H5n1流感病毒获得在人类高效传播的能力？解决这一问题，可能就需要利用反向遗传学技术产生候选病毒，结合一个合适的动物模型，来模拟流感病毒在人之间相互传播，以探讨其机制。
流感病毒的各个基因片段在流感病毒跨种属传播中扮演了什么角色，又是哪些因素限制了其传播？Hatto等在12质粒系统中1101,将人流感病毒a/memphis8/88(H3n2)的Ha、na、np、m、nS、pB2分别更换禽流感病毒a/mallard/newYork/6750/78(H2n2)基因组中相应片段，而保持禽流感病毒基因组中的其他基因片段不变。当仅替换a/mem¬phis/8/88的Ha或na片段时不能产生禽的病毒；当同时替换人流感病毒的Ha和na片段时，才得以成功拯救出活病毒颗粒。因此，Ha和na之间的平衡对病毒复制是重要的，毒株本身固有的温度敏感性可能也是一个重要的限制因素。与之相似，包含人流感病毒pB1或pa基因的重配禽流感重配病毒得到拯救。但此病毒却不能在鸭的肠道中复制，可能是因为它和禽流感病毒的宿主细胞因子不兼容。
已知猪的呼吸道上皮细胞存在禽流感和人流感病毒的受体，所以存在禽流感通过猪感染人的危险。Gabriele等1111保持人流感病毒（Sw/ont)其他6个片段不变，采用8质粒系统，将猪H3n2毒株(Sw/mn)的Ha/na取代人H3n2病毒的Ha/na得到的重配病毒(Sw/ont+mnHa/na)在病毒出芽率和致病性方面较供体株有所增强；反之，将人流感病毒的Ha/na片段置换猪流感病毒相应片段，则重配病毒(Sw/mn+ontHa/na)出芽率和致病性下降。由此说明Ha/na对人的流感病毒感染株起着重要作用，从而推测在猪的细胞中存在种属屏障，限制了人流感病毒和禽流感病毒在猪体重配而产生流感大流行的可能性。
taubenberger等112则利用12质粒系统成功地拯救了1918年的流感病毒。其研究结果揭示，现在流行的H5n1病毒基因必须发生一定的变化，才有可能通过低滴度的气溶胶传播给人，并由此造成流感大流行。其中，pB1基因扮演着关键的角色，因为在1957年和1968年流感病毒重配过程中，多聚酶基因随血凝素基因一起发生转移。比较三株禽流感病毒和人西班牙流感病毒的pa、pB1和pB2中保守序列，发现pa中的4个氨基酸（5n、100a、382D、552S)、pB1中的1个氨基酸（375S)和pB2中的5个氨基酸（199S、475m、567n、627K、702R)仅存在于人流感病毒（包括1918年病毒)，在禽流感病毒中未发现。进一步研究表明，这些氨基酸只见于人流感病毒的核定位信号区。这些氨基酸的部分或全部差异对禽流感病毒传播到人至关重要。taubenberger等还比较了1997年香港人禽流感病毒和2004年越南人禽流感病毒的序列，发现其含有对1918年流感病毒感染人有关键作用的pB2的5个氨基酸中的一个。这个结果暗示，这些禽流感病毒必须发生这样和其它一些基因变化，才会在人群传播。因此，及时监测人禽流感病毒的关键区域的序列变异，并在宿主机体高效复制以前，及时追踪病毒演化，从而制定相应的全球性防制策略。
2.2疫苗研发目前使用的流感疫苗是通过鸡胚生产并用物理方法纯化和灭活的灭活疫苗。每年，wHo都会筛选出在人群中流行的代表株，推荐用于生产疫苗。疫苗的效果取决于疫苗株必须和流行株有很大的相似性，以保证产生有效的中和抗体。但是并非所有的这些候选毒株都适合于疫苗生产，有些候选毒株在鸡胚上生长欠佳。因此，现有的做法就是把高产的实验室毒株a/pR/8/34(H1n1)和当前流行毒株加以重配，用以生产疫苗。但是通过这种方法得到高产毒株有很大的不确定性，而且这种方法只能适合于直接从鸡胚分离的毒株；而从某些细胞系中分离得到的毒株就不能通过这个途径成为疫苗株。
反向遗传学的问世和发展为生产合适的疫苗株提供了可能性。其一，与以前那祌‘命中或错过”的疫苗株筛选方法相比，这种方法直接而合理;其二，反向遗传学可以消除那些非允许细胞系分离毒株可能带来的污染或者其他病原体；其三，通过对质粒进行操作，可以改造Ha和其他影响病毒毒力的基因，以去除那些致病因素。
株，比减温培养条件下含单个碱基变化的ts和ca突变株更为稳定。已知流感病毒的nS1蛋白可以抑制干扰素引起的抗病毒效应。将nS1蛋白截短后，例如只保留n端的99或126个氨基酸对小鼠只产生短暂的抗干扰素效应，由此得到的重配病毒可作为疫苗的供体株。另一个有前途的策略是产生m2基因的敲除突变株。敲除了m2基因，就会得到一个在细胞培养物上生长良好，在小鼠体内生长能力差的复制缺陷株。
Brownlee研究小组1141所采取的策略是在保守的病毒Rna启动子区进行碱基替代。利用12质粒系统改变保守碱基，就会得到致弱毒株。这种方法的可行性已在pa、na和nS基因上得到证明。如果在病毒基因组的8个片段中任意片段都能引入突变，就会产生弱毒株。这种突变对研制活疫苗的供体株很有用处。
反向遗传学还可使灭活疫苗的研制周期缩短，工艺简化。传统的方法耗时繁琐，并且要求足够的鸡胚供应，这对应对流感大流行是不现实的。如前所述，Schickli和Hoff¬mann等分别使用不同的质粒系统得到重配病毒。这些病毒在鸡胚上或哺乳动物细胞上有很高的血凝滴度，并有亲代流行株的表面抗原。当新的毒株流行之际，只需将流行毒株和高产供体株加以重配，就可以得到新的疫苗株。利用反向遗传学进行疫苗研制的不利之处在于使用了293t和mDCK细胞。前者是转化细胞系，后者适宜性也一直得到质疑，故不适于生产人用疫苗。另一局限处在于，人Rna聚合酶i启动子只适合于人传代细胞或其原代细胞。ozaki等在8质粒系统探讨了利用Vero细胞进行转染的可能性。Vero细胞是允许用于疫苗生产的细胞。在胰蛋白酶存在下，病毒可以在Vero细胞进行复制。较之鸡胚源疫苗，在Vero细胞上得到的流感疫苗可以产生相对强的体液免疫效应和更高的细胞毒性t淋巴细胞反应.
基于此，反向遗传学是应对流感大流行的一个重要手段。人感染禽流感已见于1997(H5n1)、1999(H9n2)、2003(H5n1和H7n7)、2004(H5n1和H7n3)、2005(H5n1)在这些a型流感病毒中，H5和H7亚型和高致病性感染密切相关。其致病性与糖蛋白Ha的裂解位点处多个氨基酸基序相关。这些基序的存在，累及多个存在外源性蛋白酶的组织器官。从这个角度说来，虽然目前所用的疫苗多源自鸡胚，但安全性还尚待考察，因其可能会引起潜在的公共卫生问题。为研制高致病性流感病毒的疫苗候选株，Subbarao等116和wkbby等117分别采用12质粒系统和8质粒系统，各自敲除了1997年和2003年的H5n1毒株的碱性氨基酸基序。这些疫苗株含H5n1的修改的Ha和na，以及a/pR/8/34的内部基因，在鸡胚上生长良好，得到高滴度的子代病毒。含修饰的Ha的病毒与野毒株相比，其对鸡和小鼠的致病力都降低了。Subbarao等报道，甲醛灭活1997突变重配株激发的免疫效应与同样灭活的H5n1野毒株相当。Stech等则另辟蹊径，将血凝素蛋白上的胰蛋白酶裂解位点突变为弹性蛋白酶裂解位点，从而获得一个致弱突变株。与致死的野毒株相比，其在小鼠上完全致弱。以105pFU的重配病毒免疫小鼠，其能保护小鼠抵抗致死剂量的野生病毒攻。
2.3病毒毒力及其致病性研究已知从人分离到的禽流感病毒包括高致病性和低致病性两类。不同的病毒在鼠中引起的疾病与在人群中引起的疾病相关。为了弄清不同致病性的分子基础，利用12质粒系统产生了高致病性的禽流感H5n1亚型的HK483株和无致病性的HK486株1191.然后将HK483株的每个基因片段引入HK486株，检测重配后的病毒对小鼠的致病性。当将HK483株的pB2基因引入到HK486株后，HK486株致病性增加；反之，HK483株得到减毒。由此看来HK483株的pB2基因决定了病毒的潜在致病性。为寻找pB2中决定致病性的关键位点，将编码的单个氨基酸替换，得到重配病毒，从而发现两个毒株的pB2蛋白有8个氨基酸的差异。进一步发现627位的谷氨酸是决定高致病性的关键位点。另外，研究发现，HK486株的Ha的227位由丝氨酸变化为异亮氨酸时，其毒力降低。
Salomon等1201在8质粒系统中研究了一个对人类致死的毒株a/Vietnam/1203/04(Vn1203)和一个非致病毒株a/chicken/Vietnam/C58/04(CH58)在雪貂和小鼠上的致病性。发现两者的血凝素分子上有6个氨基酸的差异、相同的剪切位点和禽样的alpha：(2，3)连接受体特异性。奇怪的是，交换他们的血凝素和神经氨酸酶基因并没有改变他们各自的致病性，但是以CH58置换Vn1203的多聚酶基因后，使后者完全致弱并降低了多聚酶活性。以CH58置换Vn1203的n基因后，对雪貂的致病性得以降低，而对小鼠的致病性未变。这揭示了，具有可剪切的血凝素的禽H5n1病毒，其多聚酶基因（pB2、pB1等）必须进行适应性的变化，才能突破种属屏障，从而在哺乳动物产生高毒力。
2.4病毒基因组结构与功能的研究利用反向遗传学，可以对病毒的编码基因进行定向突变,从而可以知道该基因的编码产物在病毒的生命周期中的作用，从而为药物和疫苗设计奠定结构生物学和细胞生物学的基础。
有学者根据a/HK/213/03(H5n1)和a/Vietnam/1203/04(H5n1)两株病毒的血凝素蛋白抗原性不同筛选出两个候选疫苗121]。这两者的Ha1亚单位有10个氨基酸不同，其中a/Vietnam/1203/04毒株的154位有潜在的糖基化位点。为了评价主要的5个抗原位点对免疫原性和免疫保护的影响,他们包装产生了一系列有1个或2个氨基酸不同的全病毒。将这些病毒灭活后免疫雪貂，能产生很高的中和抗体，但是血凝抑制效价很低。而Ha的223位S变换为n(a/HK/213/03)后，血凝效价就提高了。这个结果暗示，Ha上的特定残基例如n223可以增加血凝滴度的敏感性。这是由于受体特异性和抗原抗体结合特异性改变了。随后通过突变得到的疫苗，能使雪貂抵抗a/Vietnam/1203/04的攻击。
又如，流感病毒的m1蛋白和Ha、na蛋白协同作用，促进了病毒粒子的装配。而含97个氨基酸的m2蛋白是否在病毒装配中发挥了作用??Horimoto等[22]利用12质粒系统产生了一系列的m2胞质尾区敲除突变体。研究发现，敲除m2的C末端22个氨基酸的重配病毒在电镜下可见但是生长状况较野生病毒欠佳。分析该重配病毒，发现其Rnp较野生病毒明显减少。在形态学上，野生病毒是球形击？-2016Chhaacad^dcJournalelectronicpublish的而重配;病呈丝状。丙氨酸分区诱变法进步揭示，m胞质尾区的74~79位氨基酸在病毒粒子的形态学和感染力中有重要作用。由此说明，a型流感病毒的m2胞质尾区在病毒的装配和形态发生上扮演了重要角色。
3.结语
遗传学研究进展篇3
关键词：妊娠期糖尿病遗传学基因
妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDm）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现或发现糖尿病。由于种族不同GDm的发生率也有差异。GDm可导致多种严重并发症，可引起新生儿畸形、早产、巨大儿、窒息、低血糖等，并且会增加母婴患ii型糖尿病的风险，严重危害母婴健康。GDm发病机制复杂，可能与遗传基因缺陷、胰岛β细胞功能异常、胰岛素抵抗等有关。很多报道认为GDm具有遗传性。研究显示，有糖尿病家族史的孕妇比一般的孕妇患GDm的几率要高2.3倍，不论糖尿病史来源于父系还是母系。对GDm的遗传学进行研究能够更好地阐明其发病的机制，为预防GDm的发生提供一定的基础。下面就GDm的一些重要的潜在基因做一阐述：
一、inSULin（inS）
由于胰岛素在糖尿病发病中的重要作用，inS成为研究糖尿病的重要基因。可变数目串联重复序列(VntR)是近年来发现的具有高度多态性的遗传标记，起始于inS翻译起始密码子上游的596bp处。根据串联重复数目的不同分为3类：i类由26~63个重复单位组成，ii类由64-140个重复单位组成，iii类由141-209个重复单位组成。目前认为VntR的i类等位基因与i型糖尿病易感性相关，而iii类等位基因与i型糖尿病保护性相关。关于VntR与GDm的相关性研究还很少。在一项斯堪的纳维亚GDm患者的研究中，没有发现与inSVntR有相关性。而另一项在希腊的研究发现，患GDm的孕妇的VntRiii类等位基因频率比正常孕妇体内要高。对于inSVntR在GDm的潜在作用还需要其他种群人口的更多数据来验证。
二、iRS1
胰岛素受体底物-1（iRS-1）的表达和酪氨酸磷酸化对维护胰岛素敏感组织起关键作用。由于iRS1在信号转导途径中的关键作用，众多人研究其与ii型糖尿病和GDm是否具有相关性。体外实验表明Gly972arg多态性降低酪氨酸磷酸化程度，抑制胰岛素受体激酶的活性，从而产生胰岛素抵抗。Falluca等人研究结果显示，白人GDm妇女iRS1arg972等位基因频率要高于正常糖耐量的妇女。而另外的两项研究却得到相反的结果。Shaat等人在斯堪的纳维亚所妇女的研究中，GDm妇女的iRS1arg972等位基因频率与正常孕妇相近，无统计学差异。tok等人的结果也显示GDm妇女Gly972arg的基因频率与正常妇女相近。虽然这两项研究没有表明Gly972arg多态性是否与GDm有相关性。但有研究表明Gly972arg多态性与肥胖、空腹血胰岛素及血糖水平有关。
三、inSR和iGF2
胰岛素通过结合胰岛素受体(inSR)并激活相应的底物起始对血糖的调节。所以inSR成为研究糖尿病的重要的候选基因。inSR的突变能引起严重的胰岛素抵抗状态。ober等人研究三个种群背景inSRKpni多态性和GDm的相关性，结果显示，白种和黑种人inSRKpni等位基因频率显著高于对照组，而在西班牙种群中无显著性差异。
胰岛素样生长因子2（iGF2）是一个单链多肽分子，与胰岛素原具有同源性，在细胞增殖分化、程序性细胞死亡和转化中具有重要的作用，并且能够影响胰腺β细胞的生长，调节β细胞的复制和凋亡。有研究表明iGF2的变异与GDm有相关性。ober等人研究三个种群背景iGF2BamHi多态性是否与GDm有相关性。结果显示，黑种人和西班牙种人中，GDm患者iGF2BamHi等位基因频率与对照组相当，而在白种人中，GDm等位基因比对照组低。
四、KCnJ11和SUR1
β细胞atp敏感性钾通道在胰岛β细胞分泌胰岛素过程中发挥重要作用。它由两个亚单位组成:内向整流型钾通道亚家族J成员11（KCnJ11）和磺酰尿类受体1基因（SUR1）。这两个基因都位于染色体11p15.1上，分别编码SUR1受体和Kir6.2蛋白。二者共同调节β细胞的膜电位和胰岛素的分泌。
KCnJ11仅包含一个外显子，无内含子，Gloyn等报道KCnJ11基因突变会引起新生儿糖尿病，并且可能与高胰岛素血症有关。虽然国内外研究结果都显示，KCnJ11基因的多态性与ii型糖尿病发病关系密切，但是否与GDm的发病有相关性的研究较少。Shaat等人的研究显示KCnJ11e23K的突变与GDm的高发有密切关系，优势率为1.17。
SUR1基因是一段长约100bp的单拷贝序列，含39个外显子。SUR1的突变会引起婴儿的血胰岛素增多。不同种群的研究都显示，SUR1的变异与ii型糖尿病发病密切相关。Rissanen等人在芬兰的研究显示，31号外显子aGG-aGa多态性G等位基因频率在GDm中明显高于正常对照。但由于该实验研究的基数较少，还需要进一步的数据支持来证明其相关性。
五、aDRB3
β3肾上腺素能受体（aDRB3）在人的很多组织中有表达，如脂肪组织、骨骼肌及胰腺的β细胞，在儿茶酚胺刺激介导的产热和脂解中起着关键的作用。aDRB3基因与儿茶酚胺结合后，与之偶联的G蛋白上的腺苷酸环化酶被激活，钙离子通道开放，启动蛋白激酶磷酸化过程，激活急速敏感性脂肪酶，使甘油三酯分解，产热增加，所以该基因可能是ii型糖尿病的候选基因之一。aDRB3的64位色氨酸被精氨酸取代（trp64arg）可能与腹型肥胖，胰岛素抵抗及ii型糖尿病早期发生有相关性，但结论不一。而对于GDm与aDRB3是否具有相关性存在争议。Festa等人第一个报道了aDRB3trp64arg多态性与GDm的相关性研究。该研究显示GDm妇女trp64arg杂合子频率要高于正常糖耐量的妇女。而在希腊、台湾、斯堪的纳维亚的同样实验中，却得到相反的结果。不同结果的产生可能是由于不同种群对GDm的诊断标准不同。
六、moDY
青少年起病的成人型糖尿病（moDY）是ii型糖尿病中的一种单基因疾病，约占ii型糖尿病的2-5%，是一种常染色体显性遗传病。目前研究已定位6个moDY的突变基因，分别是：GCK(moDY2),HnF4a(moDY1),HnF1a(moDY3),ipF1(moDY4),HnF1B(moDY5)和neU-RoD1(moDY6)，这些基因都在β细胞内表达，突变后可引起β细胞功能障碍和糖尿病。也有报道认为，这些基因的突变和GDm有相关性，患有moDY的妇女经常会存在GDm状态。Shaat研究表明，GCK基因的杂合突变与GDm有关，有50%携带杂合突变基因型的妇女可表现为GDm,HnF1a多态性与GDm有相关性.在另一项研究中，HnF1aala98Val多态性与GDm不存在相关性。moDY由于会削弱β细胞的功能，所以可能将成为GDm的候选基因。
七、Capn10
Capn10基因最初由日本学者horikawa等发现，Capn10广泛分布于多种组织中，参与细胞凋亡、增殖、分化等过程，调节细胞内信号传导，脂肪细胞分化以及胰岛素诱导的胰岛素受体-1下调，该基因编码calpain-10蛋白。他指出该基因的单核苷酸多态性位点与ii型糖尿病发病有关。其中尤以Capn-10的单核苷酸多态性43（Snp43）与ii型糖尿病呈显著相关。而在GDm与Capn-10的单核苷酸多态性相关性的流行病学研究中，Snp63而不是Snp43与GDm有相关性，另外，孕妇若存在121/122联合的单体型基因也都将患GDm。这些结论意味着ii型糖尿病与GDm可能存在不同的风险等位基因。
综上所述，现今发现的与GDm发病相关联的基因越来越多，他们或者影响了胰岛素发挥作用的正常途径，或者影响了β细胞的正常代谢和信号通路，或者通过基因多态性使GDm具有一定的易感性等，引起了机体代谢的紊乱，诱发了GDm的产生。虽然很多研究表明了这些基因和GDm有相关性，但由于样本基数还太少，有必要在不同种群更大的范围内做相关性分析，从而更好地深入料及GDm发病的遗传学原因。
参考文献：
[1]phillips,p.J.andB.Jeffries,Gestationaldiabetes--worthfindingandactivelytreating.austFamphysician,2006.35(9):p.701-3.
[2]Bennett,S.t.andJ.a.todd,Humantype1diabetesandtheinsulingene:principlesofmappingpolygenes.annuRevGenet,1996.30:p.343-70.
[3]mcGettrick,a.J.,e.p.Feener,andC.R.Kahn,Humaninsulinreceptorsubstrate-1(iRS-1)polymorphismG972RcausesiRS-1toassociatewiththeinsulinreceptorandinhibitreceptorautophosphorylation.JBiolChem,2005.280(8):p.6441-6.
[4]Fallucca,F.,etal.,polymorphismsofinsulinreceptorsubstrate1andbeta3-adrenergicreceptorgenesingestationaldiabetesandnormalpregnancy.metabolism,2006.55(11):p.1451-6.
[5]Denley,a.,etal.,molecularinteractionsoftheiGFsystem.CytokineGrowthFactorRev,2005.16(4-5):p.421-39.
[6]Gloyn,a.L.,J.Siddiqui,andS.ellard,mutationsinthegenesencodingthepancreaticbeta-cellKatpchannelsubunitsKir6.2(KCnJ11)andSUR1(aBCC8)indiabetesmellitusandhyperinsulinism.Hummutat,2006.27(3):p.220-31.
遗传学研究进展篇4
1dna甲基化和组蛋白乙酰化
1.1dna甲基化dna甲基化是指在dna复制以后，在dna甲基化酶的作用下，将s-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到dna分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向dna分子的引入，改变了dna分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的dna甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。
1.2组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和dna缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。
1.3dna甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和dna甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。
2表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hmlh1，它编码dna错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2基因上调导致耐药在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因fancf编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，fancf基因发生dna去甲基化和重新表达。另一个上调基因synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的mdr-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1dna甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-c）相比，5-aza-dc首先插入dna，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中h3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hmlh1基因。有关地西他滨（dac）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：dac是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。
3.2hdac抑制剂由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用hdac抑制剂（hdaci）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将hdaci分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸（vpa）属短链脂肪酸类。pb是临床前研究最深入的一种hdaci，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在ⅰ、ⅱ期临床试验中确定。在vpa的临床试验中，kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用vpa进行了ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（saha）是氯肟酸类中研究较深入的一种hdaci。其研究表明，体内使用安全剂量saha时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用dna甲基化抑制剂和hdaci会起到更明显的协同作用。
3.3逆转耐药的治疗balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，oki等将dac和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。kuendgen和pilatrino等对hdaci和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用vpa达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与vpa引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
4展望
总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。
参考文献
遗传学研究进展篇5
【关键词】肺动静脉瘘；发病机制；相关基因
【中图分类号】R445【文献标识码】a【文章编号】1004-7484（2014）01-0025-02
肺动静脉瘘（pumonaryarteriovenousmalformations，paVm）是指肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉使血液循环异常，进而引起血氧不足、肺动脉高压等多种疾病，甚至危及生命。paVm的发病率大约是2～3/100000，多数病例都在30岁之前发病[1]。
paVm的发病机制目前仍不明确。本文主要从致病机理出发，对近年来文献中报道的血管发育过程及其相关基因和伴有paVm的其他血管疾病及其相关基因加以阐述，诣在探索和发现可能与paVm发生相关的基因，为今后paVm发病机制的研究提供有利信息。
1血管发育过程及其相关基因
1.1血管发育过程
在胚胎形成早期，血管系统的发育经历两个阶段。第一阶段首先是来源于中胚层的部分细胞分化为成血管细胞，成血管细胞聚集成初级血岛，血岛内部细胞分化成造血干细胞，血岛外部细胞分化成前内皮细胞，前内皮细胞进而形成初级毛细血管丛进入第二阶段。在第二阶段初级毛细血管丛进一步完善为有功能的孔径大小不一的毛细血管网络，动脉和静脉起源于同一时间的初级毛细血管丛[2]。如果在血管的胚胎发育过程中出现异常，形成的血管之间交通集聚，并趋向于融合在一起就可产生动静脉瘘。
1.2血管发育相关基因
有多种细胞因子共同参与和调节整个血管发育过程，这些细胞因子及其受体/配基基因发生改变将直接影响血管发育的结果。
1.2.1血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VeGF）
VeGF包括VeGF-a、VeGFB、VeGFC和VeGFD，其受体VeGFRs包括VeGFR-1、VeGFR-2和VeGFR-3。VeGF-a是血管生成早期最重要的调节子之一，研究发现在VeGF-a敲除的小鼠晶胚中血岛、内皮细胞和脉管形成失败，单个VeGF-a等位基因的缺失会导致晶胚死亡[3]。VeGFR-1、VeGFR-2和VeGFR-3失活或缺失都会导致血岛和血管形成失败进而小鼠晶胚模型死亡[4]。
1.2.2tie受体
tie受体家族包括tie-1和tie-2。在tie-1基因缺失的小鼠晶胚中，内皮细胞遭到破坏，使晶胚发生水肿、出血进而死亡。在tie-2基因缺失的胚胎模型中，内皮细胞聚集成不成熟的血管网，缺乏内皮细胞和血管周细胞相互接触的能力，这种能力对维护血管结构的稳定性是必需的[5]。
1.2.3转移生长因子-β（transfergrowthfactor-β，tGF-β）及其受体
tGF-β以三种形式存在：β1、β2和β3，其受体存在于细胞表面，有RⅠ、RⅡ和RⅢ三种类型。在小鼠胚胎形成时，tGF-β在多种组织中都有表达，包括前内皮细胞和前造血干细胞。tGF-β1基因失活小鼠胚胎在妊娠中期死亡，原因可能是脉管系统和造血系统异常，虽然在原始初级细胞分化成内皮细胞时是正常的，但是在随后的内皮细胞分化成毛细血管网时会使血管壁不完整。在tGF-β受体Ⅱ缺失小鼠模型中可以观察到相似结果，说明tGF-β信号对维护血管壁的完整性是非常重要的[6，7]。
1.2.4血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactorB，pDGF-B）
在血管发育过程中，pDGF-B表达在动脉和脉管芽中的内皮细胞上，其受体pDGFR-β则表达在动脉、细动脉和毛细管中的血管周细胞上。pDGF-B或pDGFR-β失活可导致血管周细胞减少和内皮细胞增加，使血管壁扩张变脆，在胚胎晚期可发生致命性出血[8]。
2伴有paVm的血管疾病及其相关基因
2.1遗传性毛细血管扩张出血（hereditaryhemorrhagictelangiectasia，HHt）及其相关基因
在先天性paVm中，大约47%～80%同时存在HHt，另外，约20%以上的HHt患者并发paVm，尤其在HHt1中paVm的发生率更高[9]。这提示paVm和HHt关系密切，HHt致病相关基因也可能与paVm有关。
HHt是一种常染色体显性的血管发育异常性疾病。临床表现为皮肤粘膜出血和肺部、脑部、肾脏等脏器动静脉异常。学者们根据近年来研究发现的HHt相关基因把HHt分为三类：HHt1、HHt2和HHt3。HHt1类相关基因是endoglin基因，在染色体9q34.1上[10]；HHt2类相关基因是aLK1（aCVRL1）基因，在染色体12q11-14上[11]；2005年Cole等发现HHt3类相关基因在染色体5q31.5-32上，具体基因名称还未确定[12]。
HHt相关基因endoglin和aLK1都主要表达在内皮细胞上，在tGF-β信号通路中扮演重要角色。aLK1属于tGF-βRi型受体，与tβR-1竞争结合tGF-β1和tGF-β3。endoglin属于tGF-βRⅢ型受体，与aLK1相似可与tGF-β1和tGF-β3结合。
2.2脑部血管畸形（cerebralcavernousmalformations，CCm）及其相关基因
有报道在非HHt的paVm中可伴随有CaVm的存在，这提示paVm和CCm可能存在着内在关系，CCm的相关致病基因可能与paVm的发生有关。
CCm是一种发生在中枢神经系统的血管异常性疾病，包括多处血管梗塞和扩张。主要临床表现有持续性头痛、癫痫、颅内出血和中风等。目前已经发现的相关致病基因有三个，分别是在染色体7q11.2-21上的CCm1类相关致病基因-----KRit1基因，大约40%的的CCm患病家系与该基因相关；染色体7p15-13上的CCm2类相关致病基因-----mGC4607基因，该基因突变可发生在大约20%的CCm患病家系病例中；染色体3q26.1上的CCm3类相关致病基因------pDCD10基因，大约40%的CCm患病家系与该基因相关。
KRit1基因含有两个功能性结构域使KRit1起到一个桥梁作用，连接纤维-肌动蛋白和参与细胞结构与信号转导的膜蛋白相关分子。在KRit1基因缺乏的CCm1中，可能缺乏对血管形成过程中细胞外型和细胞支架的调节作用而导致结构异常[13]。
3总结
总之，人体的整个血液循环系统是遍布全身的，所表现出来的血管疾病更是多种多样，paVm是一种肺部的血管异常性疾病，其发病机制仍不清楚。通过对人类血管发育过程及其相关细胞分子和其他血管疾病及其相关基因的了解，拓宽了我们研究paVm发病机理的思路，对今后进一步探索和发现与paVm发生相关的易感基因具有重要意义。
参考文献：
[1]pragerRL，LawKH，BenderHw，etal.arteriovenousfistulaofthelung.annthoracSurg，1983，26：2319.
[2]YancopoulosGD，Klagsbrunm，FolkmanJ.Vasculogenesis，angiogenesis，andgrowthfactors：ephrinsenterthefrayattheborder.Cell，1998，93：661664.
[3]Ferraran.Roleofvascularendothelialgrowthfactorinregulationofphysiologicalangiogenesis.amJphysiolCellphysiol，2001，280：C1358C1366.
[4]FongGH，ZhangL，BryceDm，etal.increasedhemangioblastcommitment，notvasculardisorganization，istheprimarydefectinflt-1knock-outmice.Development，1999，126：30153025.
[5]Satotn，tozawaY，DeutschU，etal.Distinctrolesofthereceptortyrosinekinasestie-1andtie-2inbloodvesselformation.nature，1995，376：7074.
[6]DicksonmC，martinJS，CousinsFm，etal.Defectivehaematopoiesisandvasculogenesisintransforminggrowthfactor-1knockoutmice.Development，1995，121：18451854.
[7]oshimam，oshimaH，taketomm.tGF-receptortypeiideficiencyresultsindefectsofyolksachematopoiesisandvasculogenesis.DevBiol，1996，179：29730
[8]Hellstromm，Kalenm，Lindahlp，etal.RoleofpDGF-BandpDGFRinrecruitmentofvascularsmoothmusclecellsandpericytesduringembryonicbloodvesselformationinthemouse.Development，1999，126：30473055.
[9]SabbaC，pasculliG，LenatoGm，etal.Hereditaryhemorrhagictelangiectasia：clinicalfeaturesinenGandaLK1mutationcarriers.JthrombHaemost，2007，5（6）：1149-57.
[10]Donaldmt，papenbergKa，GhoshS，etal.adiseaselocusforhereditaryhaemorrhagictelangiectasiamapstochromosome9q3334.natGenet，1994，6：197204.
[11]JohnsonDw，BergJn，GallioneCJ，etal.asecondlocusforhereditaryhemorrhagictelangiectasiamapstochromosome12.GenomeRes，1995，5：2128.
遗传学研究进展篇6
关键词医学遗传学学科建设
中图分类号：G642文献标识码：a
ResearchonmedicalGeneticsDisciplinesConstruction
CaiXiaoming，LianGSuhua，LiUYun
（SchoolofBasicmedicalSciences，northSichuanmedicalCollege，nanchong，Sichuan637007）
abstractmedicalgeneticsisasetofteaching，research，healthcareasoneofthedisciplines，theoryandtechnologyplatformtosupportthelevelofdevelopmentofmedicalscience，theimpactonhumanhealthisincreasinglyimportant.medicalGeneticsdisciplinesstrategymustreflectinnovation，characteristics，systematicandcomprehensive.medicalGeneticsdisciplinesneed：Refiningdisciplinedirection，creatingsubjectcharacteristics；trainingdisciplinetalent，improveacademicprowess；builddisciplineplatformtoenhanceresearchcapacity；coordinationofteachingandresearch，cultivatedisciplineresults.
Keywordsmedicalgenetics；discipline；construction
医学遗传学是研究遗传因素在人类疾病的发生、流行、诊断、治疗、预防中的作用机制及其规律，是医学与遗传学结合的一门交叉学科，也是医学科学领域中十分活跃的前沿学科。以医学遗传学学科建设为龙头，发挥学科建设引领作用，整合医学遗传学相关教学科研各方面的资源，推进教育教学改革，深入科学研究，推行产学研相互融合，提升医学遗传学团队的整体水平，提高整体办学实力，从遗传学的角度深入研究人类遗传病的发生机制、传递规律、诊断治疗方法及预防措施，为遗传病患者提供临床服务，包括遗传检测、遗传咨询、遗传筛查、产前诊断及基因治疗等，从而为改善人类健康和提高人口素质作出贡献。①②③
1医学遗传学学科建设现有问题
学科建设是立校之本、发展之基、力量之源，是高校教育事业兴衰成败的关键。但目前很多人没有充分认识到医学遗传学学科建设的基础性地位和引领作用，在学科方向的凝练上无法兼顾学科的特色和稳定性，不注重培养医学遗传学学科带头人，忽视培养学术后备人才梯队，学科建设的规章制度不够完善，没有形成系统的、规范的、合理的学科建设发展机制。④⑤
（1）学科基础薄弱。医学遗传学在医学院校是基础学科，结构单一，课程设置、师资结构、教学方式都服务于临床，教师教学任务繁重，对科研重视程度不够，相互之间缺乏交流，没有相同方向的研究梯队，没有高水平的实验室、研究基地、教学实验基地等基础设施，更谈不上形成稳定的学科研究方向。（2）学科层次不高。与医学院校其它学科相比，医学遗传学学术队伍、科研成果和学科基础条件方面相对较弱，学科带头人、学科人才相对短缺，存在学科梯队结构不合理，科研成果不集中、不系统，学术论文质量偏低，学术活动层次不高等现象。（3）学科经费不足。由于大家对医学遗传学学科建设认识不足，医学遗传学经费较少是学科面临的普遍性问题，医学遗传学学科建设包括教材、教学、人才、科研等诸多方面，有的也存在经费利用不合理等现象。（4）学科沉淀不够。在医学院校，医学遗传学相应的学科建设保障政策和措施不够系统，重视、认识不够，加上学科起步晚、底子薄，资源有限且过于分散，没有主攻方向，无法突出学科优势，在学科内部相应的管理制度也缺失，没有统一规划，发展很不平衡，因此，学科建设缺乏历史沉淀，缺乏学科文化氛围，没有形成自身的学科文化和特色。
2医学遗传学学科建设策略
医学遗传学学科建设因学校特点、资源特点、时间性特点、人才特点等不同而有差异，学科建设策略不是约定俗成、一成不变的，需要认清学校自身发展特点，深入研究社会发展需求，采取重点发展、率先突破、以点带面、形成特色的发展战略，体现学科的创新性、特色性、系统性、综合性。
（1）创新性策略。一是人才创新。充分融合临床妇产、检验、肿瘤等方面人才，拓展医学遗传学团队视野。二是内容创新。医学遗传学学科内容复杂，内容覆盖面广、跨度大、发展快、与其它学科的交叉渗透广泛，因此，在学科内容上要相互参透。三是教学创新。主要是医学遗传学教学理念、教学方法紧跟时代步伐。四是科研创新。科学研究是学科的立足点，只有创新才有生命力。
（2）特色性策略。医学遗传学学科特色以人才为根本，不同院校有所差异。一是教材建设特色，如编写各种规划教材等；二是教学改革特色，如医学遗传学精品课程等；三是科研特色，如临床疾病遗传机制、肿瘤遗传控制研究等。
（3）系统性策略。一是医学遗传学学科定位，主要是教学型或教学研究型。二是学科规划，根据现有资源条件，认清自身特色，重点突出优势。三是组织实施，采取合理有效措施，保障学科顺利、健康发展。四是学科评估，构建学科反馈和评估机制，塑造学科文化，为学科提供源源不断的发展动力。
（4）综合性策略。医学遗传学学科建设最终是满足社会需要。一是人才培养，主要是为医学生打下坚实的遗传学基础，同时，培养高层次的硕士生或博士生。二是科学研究，主要是针对医学遗传学相关未知领域进行攻关，研究遗传因素在人类疾病的发生、流行、诊断、治疗、预防等方面的作用机制及其规律。三是服务社会，利用遗传学学科研究成果，从遗传的角度为遗传病患者提供临床服务，包括遗传咨询、遗传筛查、产前诊断及基因治疗等，从而为改善人类健康和提高人口素质作出贡献。
3医学遗传学学科建设措施
医学遗传学学科建设必须整合资源，推进创新，树立正确的学科发展观，培养学科带头人，培育学科团队，创造优良的学科环境，主要体现在政策轻松、生活宽裕、学术宽松，为学科团队营造和谐的学科氛围。
（1）凝炼学科方向，打造学科特色。一是学科方向，紧紧围绕医学遗传学基础理论、遗传学临床理论、人类遗传病、遗传学知识运用等方面，集中优势，靠团队自身的努力，塑造学科品牌方向。比如，在痛风遗传机制、骨髓瘤遗传控制等等方面突出优势。二是打造学科特色，主要依赖于学科群体，扩大学科群体的影响力，丰富学科内容，提升学科质量。比如医学遗传学部级教材主编，省级重点学科、医学遗传学硕士授权点建设等。
（2）培养学科人才，提升学术实力。一是对医学遗传学青年人才进行培养，努力打造创新和进取型的学术队伍，充分发挥人才的潜能，激发团队创造才能和教学研究热情，增加研究成果。二是重视拔尖人才，用以支撑学术梯队，形成学科优势，创建学科品牌。比如，培养省级、部级教学名师；省级、部级学术带头人等。三是加强学术管理，经常性进行人员及学术交流，开阔团队视野，利于提高教学与科研能力。四是增强学术团队意识，促进合作共同攻关，提升学术实力和影响力。
（3）构筑学科平台，增强科研能力。一是加大资金投入力度，增强资金来源多样性，为科研发展提供经费保障，比如，申报各级各类科研课题等。二是充分利用现有资源，合理布局研究方向。比如，各种重点实验室、各类研究所等联合开放共享。三是发扬学术精神，营造宽松的学术氛围，建立良好的、高水平的学科平台。四是研究信息公开，科技资源共享，减少重复研究，支持特色性、地域性相关研究。实现科研数据和资料的共享，增强科研能力。
（4）协调教学科研，培育学科成果。一是理顺教学、科研侧重点，协调发展，由于评定职称等切身利益，学科团队人员都有教学任务、科研任务，甚至有上课时数、数量规定，为了完成任务，部分学科人员背离了学科目标、研究方向，脱离了社会和市场需求。因此，必须转变观念，以服务学科、服务社会为导向，进行机制创新，改变科研评价标准。二是鼓励产出教学成果和科研成果，让学科团队全身心投入到教学和科研工作中，发挥潜能，研究出适合学科和社会需求的科技成果、教学成果，服务社会，促进知识、能力和技术的融合，完成成果转化。
4医学遗传学学科建设注意事项
近年，我校医学遗传学被评审为省重点建设学科，医学遗传学被评定为目录外二级学科硕士学位授权点，同时，医学遗传学是我校精品资源共享课程，我校也是中国遗传学会理事单位，连续主编医学遗传学本科教材（现已第三版），因此，体会医学遗传学学科建设注意事项如下：
一是保证学术自由、学术创新、学术争鸣。协调好学术队伍中各成员之间的关系，学科带头人和其他普通成员之间、普通成员与普通成员之间、教师和学生之间，都需要彼此尊重、相互支持、真诚沟通、宽容共进，建立一个富有凝聚力的科研团队。学术带头人应避免学霸思想，鼓励每个人积极思考，充分表达个人的学术见解，对于学术分歧不打压、不歧视，充分发挥每个成员的聪明才智，做出更大的学术贡献。⑥
二是充分发挥学科带头人的管理主体作用。学科带头人在学术上具备扎实的学术基础、渊博的知识、高度的思维水平，在人格上心胸开阔、自由民主、勇于创新；学科带头人要开拓视野，制定相对灵活的用人机制；引进、培养和储备人才，使学科建设工作始终保持一种健康向上的发展势头。⑦
三是优化学科队伍结构。学科队伍的总体数量、高级职称比例、博士学位比例、年龄分布、知识结构等要合理。多数正高职人员年龄应在50岁左右，同时还应有一定数量的高学历或副高级职务的中青年学术骨干，队伍在年龄结构、职称结构上均无断层现象。⑧
四是完善学科各项管理。引入竞争机制，实行淘汰和监控，秉持“公开、公平、公正”的原则，实行激励机制。经费使用建立预算、拨付、使用、监督机制，保证学科专项经费能够充分发挥作用。⑨
基金项目：川北医学院高等教育教学改革与研究课题（20131230）
注释
①蔡晓明，梁素华，刘云，杨俊宝.医学遗传学教学改革研究[J].基础医学教育，2013.15（3）：212-214.
②蔡晓明，梁素华，刘云，母波.《医学遗传学》趣味教学法调查研究[J].科教导刊，2012.129（7）：166-167.
③蔡晓明，梁素华，刘云.医学遗传学ppt制作研究[J].科教导刊，2013.130（9）：72-73.
④刘献君.论高校学科建设[J].高等教育研究，2005（1）：16-20.
⑤王晓华.阻碍我国高校学科建设的若干问题[J].江苏高教，2010（4）：75-76.
⑥郭贵养.论大学学科建设的十个转向[J].中国高等教育，2011（17）：17-19.
⑦关少化.我国大学学科建设的发展趋势[J].江苏高教，2011（5）：36-38.
遗传学研究进展篇7
1表遗传学的产生和发展
遗传学是生物学的核心学科之一，与生物的发育、进化等学科密切相关。在19世纪，主流生物学认为遗传和发育是同一个问题至19世纪下半叶，遗传学研究取得重要进展。1865年孟德尔发现“分离规律”和“自由组合规律”，提出了遗传因子说来解释这些遗传现象；1879年，Flemming发现染色体，随后wilson和Boveri等通过实验证明，发育的编程存在于染色体中；1911年摩尔根在果蝇的伴性遗传中证明，遗传因子存在于染色体上，并发现位于同一条染色体上基因遗传的连锁和互换规律。此后，当遗传学迅速发展的同时，也积累了不少传统遗传学不能解释的遗传现象。例如，muller等的工作表明，基因的易位或染色体重排能影响基因性状的表达，看来基因并不是一个独立的实体，它的功能还受到在基因组中的位置的影响；在基因组印记基因中，表现的性状取决于亲本的来源，表明双亲的等位基因对性状的遗传贡献并不相等。
20世纪初的几十年里，遗传学和发育生物学的研究很少考虑对方的成果和方法，各自发展。至40年代，一些生物学家认识到这种研究方法的局限性，其中通晓发育生物学和遗传学的waddingtonCH(1905-1975)于1939年首先提出“发育是表遗传的（epigenetic)”；1942年他又提出表遗传学(epigenetics)和表遗传景观(epigeneticlandscape)等概念，主张将两个学科联系起来研究。他认为表遗传学是研究基因型产生表型的过程。其实，具有发育生物学背景的摩尔根也有类似认识，早在1925年《基因论》一书中就认为：“明了基因如何对发育中个体发生影响，毫无疑义地将使我们对遗传的观点进一步扩大，对于目前还不了解的许多现象也多半会有所阐明”。此后遗传学发展遇到一些难题，也印证了开展这类研究的重要性。
在个体发育中所有细胞都具有相同的基因组，是何种机制调控基因表达的特异性编程，分化成不同类型的组织细胞，一旦建立就能在谱系细胞间遗传；又如，人类同卵双生子具有完全相同的基因组，根据传统理论应发育成完全相似的两个个体，然而约有1/3的同卵双生子20岁后出现了个性和疾病易感性等方面的差异；另外，成体组织细胞核移植实验发现，虽然所形成的克隆胚胎具有完整的基因组，但实际上在胚胎发育过程中常出现各种异常，多数在出生前夭亡，少数生存的个体也有多方面的异常，并且寿命较正常胎生的个体短。
表遗传学概念提出后，由于对其机制还不清楚，长期以来发展缓慢。直至1975年Holliday等在研究中发现，Dna甲基化在基因表达中具有重要作用，并认为是发育中基因活性调节的开关；另外，他还推测存在一种维持型甲基化酶，能识别复制的半甲基化Dna，从而解决甲基化模式的遗传问题[4，12]。此后的10多年间，没有发现这种甲基化酶，表遗传学又是一段沉默。
20世纪90年代，表遗传学研究取得一系列重大突破。首先证实了维持型Dna甲基化酶的存在，如小鼠剔除Dna甲基化酶基因，则发育异常；在人类肿瘤中发现，肿瘤抑制基因p16因高甲基化而灭活，如用去甲基化抑制剂处理，能使p16基因复活。上述研究提示，Dna甲基化在正常发育和肿瘤发生中起重要作用[2，4]。其次，在染色质结合组蛋白的研究中发现，组蛋白各种修饰如乙酰化、甲基化和磷酸化等，可影响各种调节蛋白和功能复合物与Dna接触通路；各种修饰组合构成的"组蛋白密码"，提供了效应蛋白的结合点，在基因表达调控中发挥作用;另外，还发现染色质和基因组转录的非编码Rna在基因表达调控中也起到重要作用。至此，表遗传学机制的框架已初步确立，并在各种类型的生物得到证实。2001年Science专辑发表一组评述，系统介绍了表遗传学研究领域和进展。2003年，nature就双生子等表遗传学研究发表述评。21世纪表遗传学迅猛发展，上述遗传学存在的难题已有不同程度的阐明，并开发出新的研究领域，显示表遗传学已成为主流生物学和医学的一部分。
人类基因组计划完成及其后续计划的研究，提升了对人类自身的认识，但也获得了许多意想不到的结果，对传统基因中心论形成了冲击。例如：（1)人类基因组约有10万个基因，而实际只测出不足25000个，约是果蝇的2倍。有学者质疑，只有不足2%的Dna序列就含有充分的遗传信息，调控人类的生长发育和生命的全过程，而98%的Dna为"垃圾Dna”;(2)不是机体愈复杂基因数愈多。如在脊椎动物中编码蛋白质基因的数量、编码序列的长度并没有显著改变，而它们的发育复杂性存在巨大的差异；深入研究发现，90%以上的基因组被转录，生物学复杂性通常与基因组非蛋白质编码部分相关，而编码蛋白质基因维持相对的静态；各种类型的非编码Rna几乎调节各个水平的基因表达，构成一个巨大、高效的调控网络，促进正常的发育和生理过程，其功能异常可引发疾病，而这些正是表遗传学的研究领域;(3)人类基因组约有1千多万个单核苷酸多态，曾有学者期望于通过单核苷酸多态性的研究，确定一些常见病的个体易感性，但迄今为止，包括应用全基因组关联研究(Genomewideasso?ciationstudy，GwaS)虽取得不少成果，但在总体上两者间的关联性不如预期的那样好。
只有从史学角度分析一个事物的发生与发展，才能更好地了解其存在意义。对上述表遗传学发展的过程和背景的分析表明，表遗传学是科学发展到一定阶段产生的，能够克服和补充传统遗传学之不足，随着表遗传学研究的深入，必将促进新一轮的遗传学的发展。
2表遗传学与遗传学的关系2.1表遗传现象与非孟德尔遗传方式
表遗传学是研究不能用Dna序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能的改是变。表遗传学遗传或表遗传(epigeneticinheritance)涉及非Dna序列编码的信息或基因表达状态，在细胞和个体世代间的传递。这种能影响后代性状的表遗传信息，没有Dna原始结构的改变或来自环境的诱因。目前，多把涉及个体世代间的表遗传称之为跨代表遗传(transgenerationalepigeneticinheritance)，尽管在单细胞生物，细胞分裂与世代交替是一致的，而在多细胞生物就可能有不同的机制和进化意义_。
百年来积累了许多不能用孟德尔规律解释的遗传现象，例如基因组印记、位置效应花斑、副突变、表突变、X-染色体失活和转基因沉默等。近年来研究发现，这些现象都有其表遗传学基础。
基因组印记是一种表遗传现象，其特征是某些基因以亲本来源特异性、等位基因差异性表达，这类印记基因约占基因组基因数的1%，是晡乳动物和有花植物的独特现象。经典的孟德尔遗传，遗传性状的形成需要来自父、母双方等位基因的表达；而印记基因的表达是由染色体亲本来源所决定、单等位基因表达；受影响的基因在男、女性后代中显示与亲本特异性相同的表达。现已研究表明，基因组印记是由于特定亲本等位基因差异甲基化区(DmR)高甲基化的结果。
位置效应是指当基因在染色体上的位置发生改变时，影响该基因的表达，位置效应花斑(position-effectvariegation，peV)是其中的一种，是由muller等于1930年首先在果蝇研究中发现的。在位置效应花斑情况下，由于基因周边基因组环境的改变引发了基因可逆性灭活，通常是由于处于有转录活性常染色质区的基因，通过染色质重排，移至邻近无转录活性异染色质区，因异染色质能随机扩展，引发部分基因的失活，这样在相同遗传背景的细胞群体中产生镶嵌表型的花斑。
副突变(paramutation)也是一种表遗传现象。根据孟德尔的分离规律，来自双亲、决定性状遗传的一对等位基因彼此独立，互不影响；在生殖细胞形成时，各自分离，分别进入配子。副突变是一对等位基因间相互作用的结果，此时沉默的等位基因通过反式沉默另一等位基因，并可通过减数分裂遗传。沉默等位基因是副突变源性的(paramutagenic)，具有副突变能力的等位基因是副易变的(paramutable);沉默的副易变等位基因在下一代则获得了副突变源的能力，因此这一可遗传的表达状态能在群体中迅速传播。最近的结果表明，副突变关系到Rna介导的、可遗传的染色质改变，以及许多与Rnai途径相关基因的变化。
其他一些传统遗传学之谜随着表遗传学进展也在逐步解开。例如：同卵双生子间个性和易感性等的差异，是基因组甲基化模式差异的结果；在发育过程中，分化细胞所形成特殊的基因表达模式，通过细胞记忆在细胞世代间稳定传递，维持细胞的同一性，即体细胞表遗传现象。在肿瘤发生中，启动子区的高甲基化和基因突变一样，引发肿瘤抑制基因的灭活；生殖系hmLH1启动子区的高甲基化引起的表突变，同样可引发遗传性肿瘤，等等。
2.2传统遗传学信息与表遗传学信息
近10多年来的遗传学和表遗传学研究进展使人们认识到人类基因组含有两类遗传信息，传统遗传信息(Classicgeneticinformation)提供了合成生命所必需蛋白质的模板，表遗传信息(epigeneticin?formation)提供了何时、何地和以何种方式应用遗传信息的指令。它们的遗传物质基础、编码和遗传方式不同。编码蛋白质的遗传信息贮存在Dna序列之中，通过半保留复制准确地传递给后代，因此除非偶发突变事件，通常遗传性状不受所处环境和亲本行为等的影响，在世代间稳定地传递。
表遗传信息提供了在细胞内选择性地激活或灭活基因功能，这是更高层次和特化的遗传信息。大量的研究显示，染色质修饰是基因转录活性调控的基本机制，其中关键机制是Dna甲基化和组蛋白修饰，由于这类修饰的组合本质，大大地延伸了遗传密码的信息潜能。它们再与染色质重塑复合物、核内系统结构和ncRna协同，决定了受控基因区段的染色质结构和其转录活性。在细胞分裂中，表遗传学信息的复制机制除Dna甲基化外其余的尚不很清晰，其保真度不如Dna复制可靠；它们易受到环境压力、营养和亲本行为等因素的影响，其中一部分修饰的表基因型可传递给后代，引起表遗传性状的改变。
从上述可见，生物至少存在有3个不同层次的遗传信息:一是编码蛋白质的基因和Dna调控序列，蛋白质是生命体系中结构和功能的物质基础，是最基本的遗传信息；二是由编码Rna基因组成，这类基因主要存在于非蛋白质编码的Dna序列中，转录形成的多种类型的ncRna构成巨大的基因表达调控网络；三是表遗传信息，贮藏在Dna及与其结合蛋白的各类共价修饰和染色质构型之中，是表遗传学调控的基本机制。它们之间的功能协同，才能完成生物的遗传过程；同时完成了从基因的一维遗传信息向三维的表遗传信息的转换。
2.3基因组与表基因组
基因组是机体遗传信息的总和，其中包括编码蛋白质的Dna序列(基因)、非编码Dna序列(非编码Rna基因，non-codingRnagene)、基因表达调控序列和功能尚未被阐明的Dna序列。早期曾把单倍体(全套)染色体组称之为基因组。
表基因组是遗传信息载体一染色质生化修饰的总和。表基因组是编程的基因组，表基因组信息主要由Dna甲基化、组蛋白修饰、核小体定位和染色质高阶结构组成。在个体发育中胚胎细胞具有相同的基因组，但在表遗传学机制调控下，通过分化产生不同结构、不同功能的组织细胞，从而具有各别的表基因组，故表基因组是调控基因表达的模式，也是一类细胞的总体表遗传学状态。
与基因组比较，表基因组更为动态，这反映了细胞处于不同时空下的功能状态。同时，表基因组处于基因组与环境的界面，它能将动态的环境与遗传上静态的基因组连接起来，除通过上述的染色质修饰机制外，还与另外一些非共价修饰的表遗传机制如miRna和染色质重塑复合物等相关。因此，表基因组在发育中不仅通过一个高度有序、协同的生物学过程，依据遗传和环境信息，产生一定的基因表达程序，结果形成特定的表型；而且在整个生命过程中，还能对环境应激作出反应，可能引发表遗传异常疾病。因此，表基因组将环境和基因型与表型和疾病连接起来。
2.4传统遗传学和表遗传学是遗传学的一体两面
遗传和变异是生命的基本现象，对遗传现象的研究不仅要研究遗传性状在生物世代间的传递规律，研究基因复制和变异等的机制，而且要研究遗传性状在个体发育中的形成与变异，研究调控和实施遗传学信息的分子机制。可见，传统遗传学和表遗传学应是遗传学不可分离的两个组成部分。如同世间万物一样，遗传也有阴阳两个方面[17,18]，基因编码蛋白质，有实质功能，表遗传修饰在其上，为阴；表遗传修饰在Dna外，调控基因的表达，为阳。两者既相区别、彼此制约，又相辅相成构成同一性，完成生物的遗传、变异和发育、进化过程。
近年来积累的实验事实也表明，传统遗传学和表遗传学相反相成、密不可分而成为现代遗传学的两个方面。例如：（1)表遗传现象是遗传现象的重要组成部分，其中如基因组印记、X-染色体失活和表突变等，在人体的正常发育和疾病发生中起重要作用；（2)传统遗传信息与表遗传信息载体有不同的稳定性和可变性，其中基因组Dna能精确地复制，保证了遗传学信息的稳定性和连续性，使物种维持相对稳定;同时又通过具有不同程度稳定性的表遗传学机制，如组蛋白修饰所产生的基因灭活，多为短期的改变，用于转录因子基因等的抑制；而Dna甲基化所引起的基因灭活，多为长期的改变，提供了特定序列如转座子、印记基因和干细胞多能性相关基因等的沉默，使基因组能根据机体自身的信息、程序以及内外环境信号适当地表达，在个体发育中能与环境达到实时的平衡或适应。有时环境引发种系表遗传学状态的改变，能产生可遗传的发育表型，作为自然群体中的表型变异，提供了自然选择的原料[4，14，31];(3)传统遗传信息和表遗传信息相互为根，彼此依存。表遗传信息是动态的，需要编写表遗传信息的各种Dna和组蛋白修饰酶(writer),如Dna甲基转移酶和组蛋白乙酰化酶等；并在有必要时，能及时消除这些修饰的酶((erasers),如Dna去甲基化酶和组蛋白去乙酰化酶等；以及含有识别表遗传修饰结构域(Domain)的效应分子(Readers),如含有JumonjiC结构域的组蛋白去甲基化酶。表遗传学调节还必需有表遗传学接头(epigeneticadaptors)或介导分子，如甲基化Dna结合蛋白以及染色质重塑酶、非编码Rna等，所有这些以及组蛋白本身都是由Dna所编码，因此没有遗传信息就没有表遗传信息；同样，在遗传信息实施过程中，只有在表遗传信息适当调控下，才能合成所需蛋白，进而形成由各种组织器官构成的、功能协调的整体；而被表遗传机制沉默的基因没有任何生物学功能，仅是一段化学物质Dna而已。可见，只有当遗传信息与表遗传信息按遗传发育编程分工协同，才能在与环境相互作用中完成遗传性状的传承。传统遗传学和表遗传学应是现代遗传学密不可分的两个方面。
3表遗传学与个体发育及系统发育
表遗传学的发展与发育生物学及进化研究密切关联，并从彼此的研究中获益。
3.1表遗传学与发育
性状的遗传在发育过程中得以实现，然而传统遗传学长期不能说明有关的两个核心问题：一是如何从单一细胞的受精卵分化形成由多种细胞类型组成的、复杂的多细胞生物，而这些细胞具有相同的基因组；二是什么样的分子机制参与表型遗传。近年来，随着基因测序等的研究进展，明确显示遗传因素本身不足以说明发育过程和表型形成，因为遗传性状的形成还依赖与环境因素的相互作用，而在这一过程中表遗传学机制发挥了决定性的作用[36，37]。表遗传学机制调控从受孕至死亡的所有生物学过程，包括在早期胚胎发育的基因组重编程、细胞分化、定型、谱系细胞的维持和配子发生等，因此发育是表遗传的[24,31]，正如1939年waddington所说的那样。
从受精卵开始的个体发育需要遗传和表遗传程序的密切协同，由于Dna序列不变，是表遗传机制编排了各种细胞类型特有的基因表达程序，从而使分化形成的各类细胞获得了不同的结构与功能。这种表遗传编程(epigeneticprogramming)是正常发育中的一种生理过程，表遗传学机制如Dna甲基化和组蛋白修饰等，通过建立有丝分裂可遗传的、活性或抑制的染色质状态，调控发育潜能和细胞同一性;同时这些编程通过细胞记忆，可在各谱系内细胞世代间维持[4，38，39]。
成体晡乳动物每一类型的细胞都有自己的表遗传状态，它反映基因型、发育过程和环境的影响，最终产生一定的表型。这些表遗传学状态在大多数分化细胞已被固定下来，然而在正常发育的某些阶段或疾病的情况下，细胞就会发生表遗传重编程(epigeneticreprogramming),首先需要消除原有的表遗传学标志，随后建立不同的表遗传学标志和基因表达编程。已知在两个发育的关键期发生表遗传学重编程，一是在配子发生期，重编程发生在原生殖细胞，使配子全能性恢复；二是发生在发育早期的植入前阶段，同样使胚胎细胞获得全能性。
健康和疾病的发育起源(Developmentaloriginsofhealthanddisease,DoDaH)理论近年来曰益受到关注，并有人主张应将这一成果转化为干预和政策。该理论认为，在生命早期阶段特别是发育中的胚胎，对环境因素的作用最为敏感，因为此期Dna合成速度最快，并在精确构建对正常发育所必需的甲基化模式和染色质构型，不良的环境因素如母体营养状况、环境毒物的暴露和心理压力等，可通过表遗传学机制改变细胞的表基因型，并通过细胞记忆得以维持，进而影响成年后一些慢性病如2型糖尿病、高血压和冠心病等的发病及其病情。因此，很多研究者认为许多慢性病起源于生命发育的早期阶段，与表基因型异常改变相关；这一疾病发育起源说不仅揭示了复杂、非孟德尔疾病的病因和病理机制，而且为这类疾病的预防和开发高效、低毒的表遗传学药物提供了设计的依据。
3.2表遗传学与系统发育
遗传是生物系统发育或进化的基础，表遗传学发展历史不长，与进化关系的研究尚在起步阶段，需要深入探讨。
3.2.1表遗传机制是生物进化到一定阶段发生的现象
在进化过程中表遗传调控机制是作为宿主抗病毒和抗寄生序列的防御机制而进化，例如在植物和真菌中，Dna甲基化主要局限于转座子和Dna重复序列；在酵母、线虫和果蝇中几乎不存在Dna甲基化，果蝇因转座子等的作用使自发突变率高达50%~80%;晡乳动物Dna甲基化的程度较高，并且是表遗传学调节的主要机制，由于重复序列和转座子被高甲基化，自发突变率显著下降。可见，Dna甲基化调节基因的表达，是生物界进化到一定阶段发生的现象。
3.2.2表突变和表遗传变异
表突变是特定染色体位点的、可遗传的表遗传信息或状态的改变，并产生可检出的表型改变，而不是Dna序列改变的结果。一些表遗传变异的后代在配子形成时，亲本的甲基化改变可被消除，因此以往有人认为，这些表遗传学变异是短暂的，不可能是稳定地遗传，因而忽视其在人工和自然选择中的作用。近年来增多的证据表明，表遗传学改变特别是Dna甲基化改变，能与突变一样通过减数分裂遗传，可传递数代。已在人类证明，有一些家族性大肠癌就是由错配修复基因mLH1和mSH2的表突变所引起。
3.2.3表遗传变异与进化
非Dna序列变化的表遗传学状态的改变，可在细胞和个体世代间传递，拓宽了遗传的概念，挑战目前广泛被接受的、基因中心论的新达尔文主义;获得性状遗传问题又重新提出，并认为在多个生物学、医学领域是重要的。有研究者认为获得性状遗传可用表遗传学理论来解释，即食物数量和质量的改变，可能激活某些途径，引起表遗传状态的改变，并传给后代，这在营养对小鼠毛色、饥荒对人类后代疾病易感性影响的研究中得到部分验证。进一步研究认为，表遗传机制可促进基因突变，是进化的动力。环境持续诱发的、基因表达模式的改变能引起表型的改变，接受自然选择，因此有人认为，表遗传学过程在进化中起中心作用。
4表遗传学定义和中文译名问题
4.1表遗传学定义
表遗传学这一术语首先由英国发育生物学家waddington提出，他主张把发育与遗传结合起来研究。当时积累的事实已使他认识到，在遗传学之上(‘overandabove’genetics)必然存在某种因素，能使具有相同基因型的细胞在发育中分化成各种不同类型的细胞。1942年，他把前缀epi-加genetics结合，创建表遗传学一词，并认为它是生物学的一个分支，是研究基因与其形成表型产物间的因果作用。在这一定义的原意中，是指修饰基因型表达、产生特定表型的所有分子途径。
此后50多年间，随着分子生物学对表遗传学机制认识的深化，表遗传学的定义也在演进中。20世纪80年代中期Holliday就认识到，存在不依赖Dna序列改变的、新的遗传方式，他根据自己的工作，认为Dna甲基化改变与基因活性调控和一些非孟德尔遗传现象相关。20世纪90年代，阐明，先后有学者提出了至今仍较常用的两个定义：（1)表遗传学是研究不能用Dna序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能变；（2)表遗传学是研究没有Dna序列变化的、可遗传的基因表达改变。
进入新世纪，又不断有研究者提出新的定义，我们初步收集到的就有40多种，归纳起来表遗传学的研究内涵主要有：（1)研究主体是基因表达、功能或表型的改变；（2)其内在机制是发生在基因组结构表面的、染色质修饰状态的改变，它们能通过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间遗传；（3)没有内在Dna序列的改变，或不能用Dna序列改变来解释的；（4)这些改变是潜在可逆的。目前，学术界应用较多的还是上述两个较为简明的定义，如要全面考虑到表遗传学的研究内涵，可将表遗传学定义为：研究没有Dna序列变化的、可遗传并潜在可逆的基因表达或表型的改变，作为内在机制的染色质状态改变，能通过有丝分裂和减数分裂遗传。
国内的多数研究者亦采用上述两种常用的定义，但在2006年国家名词委审定颁布的遗传学名词(第二版)中，将表遗传学定义为："研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科"。显然内容空泛，没有考虑到数十年来表遗传学研究成果和学科特点。进一步修改，势在必行。
4.2epigenetics的中文译名问题
1996年，在《人类遗传学概论》一书中作者首次将epigenetic译成"表遗传“。进入21世纪，国内在epigenetics方面评介和研究逐渐增多，出现包括表观遗传学在内的10多种中文译名，但无论在杂志和网站上都以表遗传学译名应用较多。2006年国家名词委公布的《遗传学名词》将epigenetics译成"表观遗传学"，但编委会也认为"名词审定工作难度很大……希望遗传学界同仁提出宝贵意见，使之曰臻完善"。确实如此，表遗传学在我国的发展尚属初期，对本学科的研究和理解尚待提高；另一方面，学科译名更应审慎和周延，好的译名应有助于对学科内涵的理解。鉴于此，本文对此进行了系列的讨论。
近来在系统査阅、整理表遗传景观(epigeneticlandscape)文献时发现，将epigenetics中文译成表观遗传学可能是一种误读，并且对某些新术语的翻译带来困难。其他研究者也发现第二版"遗传学名词"存在许多可商榷之处。因此，有必要根据一些新的资料和体悟，以及国内认同的中文翻译理论，再次审视这一译名的确切性。
4.2.1中文翻译原则
在多年的反复讨论中认识到，首先必需确立中文翻译应遵循的原则，否则讨论就没有标准。目前国内翻译界大多推崇"信、达、雅"的翻译原则，并认为这是最简明、实用的翻译理论。根据自己多年来的学习和翻译实践，可以将"信"理解为准确、忠实地反映原文、原义；"达"要求译文能反映原文的内涵，晓畅通达；"雅"为译文的遣词造句得体，追求含蓄、典雅。
要准确翻译epigenetics一词，首先要正确理解前缀“epi-”的含义，在陆谷逊主编的《英汉大词典》(第二版，上海译文出版社，2010)中有8种含义，其中医学生物学相关的含义主要有：（1)表示"在…上面"，如epiderm表皮；（2)表示"在...之外"，如epiblast夕卜胚层;(3)表示"在...之后"，如epigenesis后成论，等等。在该词典的各种前缀“epi-”的含义中，无一有"表观"之含义，其他中英文词典亦如此。
其次是要准确地反映epigenetics的研究内涵，如前述，该学科是研究没有Dna序列变化的、可遗传的基因表达或表型改变；其表遗传机制和信息的贮存、改变和复制，以及作用平台都在基因组的表面；作为总体的、染色质修饰特异性组合的表遗传景观(表观)，具有重要生物学和医学意义。这样在中文表述的表遗传学研究内涵中，含有的表达、表型、表面和表观4个关键词，"表”为这些词的共素，根据汉语共素缩合构词法，再结合“epi-”前缀的含义，如将epigenetics译成"表遗传学"，不仅忠实于中、英文原意，也符合中文构词法，而且可自然联想到它的定义、作用机制和理论实践意义，从而基本了解该学科的研究内涵。因此与表遗传学译名比较，表观遗传学的译名看来不够准确，也未能很好地反映epigenetics的研究内涵。
4.2.2表观遗传学译名可能是误读
遗传学研究进展篇8
3月10-12日，由中国农业科学院作物科学研究所主办、国家谷子糜子产业技术研发中心承办的首届国际谷子遗传学会议在北京召开。来自中国、美国、英国、巴西等9个国家和地区的200余位科学家和研究人员，围绕“推动谷子成为禾本科功能基因组研究的模式植物”这一主题，对国际谷子遗传学研究领域的最新研究成果进行了充分而广泛的交流，为推动今后更加深入的合作奠定了坚实基础。
农业部副部长、中国农科院院长李家洋出席会议开幕式并致辞。他说，模式生物在引领重要的科学发现和先进研究手段的不断进步方面扮演着十分重要的角色。通过对果蝇、线虫、小鼠、豌豆、拟南芥、水稻、玉米等模式生物的系统研究，逐步奠定了今天遗传学发展的知识框架和理论基础，为解决人类健康、促进生物产业、保障农业生产和粮食安全提供了重要的科学保障。随着社会进步和人类需求的不断提升，需要不断推动遗传学的深入发展，为解决更多的理论和实际需求问题提供依据。谷子与玉米、高粱、甘蔗、珍珠粟、糜子、柳枝稷等禾谷类粮食、能源作物近缘，具有抗旱、耐瘠薄、高光效以及基因组小、生育期短等突出优势。通过以谷子为模式开展功能基因研究，不仅可以弥补相关作物基因组复杂、植株高大和繁殖期过长的不足，而且可为解决多年来难以解析的抗旱和C4光合作用的遗传分子机理提供全新的思路。
李家洋指出，目前谷子遗传学研究仍然处在起步阶段，还面临着诸多技术挑战，遗传转化效率有待进一步提高，亟需构建完整全面的遗传信息数据库，筛选构建一批核心的研究群体和突变体库。此次与会专家就谷子遗传信息网站的构建、统一规范的操作规程编写、谷子遗传学国际学术委员会的建立等问题开展了热烈的讨论并达成了积极共识，必将对禾本科黍亚科粮食和能源作物的发展带来新的契机。
据大会执行主席、中国农科院作科所研究员刁现民介绍，我国是谷子的起源地，也是世界第一大谷子主产国，种植面积占世界最大的80%。但长期以来谷子未受到国际科学界的关注，其遗传学研究相对滞后。进入21世纪以来，谷子因其独特的优势而逐步受到国际遗传学界的高度重视，迅速发展成为功能基因组研究新的候选模式作物。英国、德国、日本、澳大利亚、巴西等国家均启动了谷子和狗尾草遗传学研究。以中国农科院作科所国家谷子糜子产业技术研发中心为主的中国科学家充分利用丰富的资源优势，在谷子基因组测序、单倍型图谱构建、全基因组重要性状关联分析、数据库构建等研究方面处于国际领先地位，有力推动了世界谷子遗传学的研究进程。
遗传学研究进展篇9
关键词：政产学研用；协同创新；非遗实践基地；创新模式
中图分类号：G114文献标识码：a文章编号：1673-1972（2016）02-0127-05
政产学研用协同创新作为一种新的创新组织模式，与传统产学研相结合的模式比较，更加注重发挥政府的引导作用，通过政府宏观政策制定与实施，引导地方创新活动发展方向；同时，以企业为主体，发挥市场在创新活动中的主导作用，通过市场进行各类创新资源配置，利用企业对市场需求变化的敏锐嗅觉及时调整创新活动，推动新技术、新产品的研发生产。这一模式最大限度地整合了社会创新资源，促进了科技成果转化，对于提升地区发展竞争力发挥着关键作用。随着近年来国家对于非物质文化遗产保护与传承的重视，各地纷纷建立非遗传承和实践基地，基地在发挥促进非遗传承、弘扬优秀传统文化等积极作用的同时也遭遇了创新发展的瓶颈，如何有效利用政产学研用协同创新这一模式推动非遗实践基地的建设，日益引起人们的关注和思考。
一、政产学研用协同创新的内涵
（一）政产学研用内涵界定
国内学者研究发现，通常情况下政产学研用分别代表着政府部门、企业集团、高等院校、科研机构和目标用户五个方面，或者说，从构成要素而言，包含政、产、学、研、用五个部分。[1]“政”———政府部门。企业进行创新需要政府营造出良好的政策环境和创新氛围，一方面，有关政府部门对企业的重点开发项目给予一定的资金支持；另一方面，政府应该发挥宏观调控作用，对创新活动进行整体规划，制定与实施一系列人才政策、激励政策、监管政策等，对各类创新资源进行优化配置，为创新模式的持续发展提供良好的内外环境。“产”———企业行业。企业作为市场活动的直接参与者，对于社会需求和市场变化反应灵敏，是各类创新活动的主体。它能及时有效地聚合各方资源力量，并将创造出的最新科技成果转化为现实生产力，提升地方经济竞争力，推动协同创新的持续发展。因此，确立企业的主体地位是政产学研用协同创新的关键。“学”与“研”———高等院校与科研机构。高等院校主要进行原始创新，即创新人才的培养，科研机构更偏向于科学技术创新。在以企业为主体的政产学研用结合中，高等院校和科研机构共同发挥科研创新优势，通过创新人才的培养和先进技术的研发，联合企业将科研成果付诸生产实践，推动科研成果向现实生产力的转化。“用”———目标用户。如何满足目标用户的需求是创新活动的出发点和落脚点。创新活动要以目标用户市场需求为导向，各创新主体发挥资源优势，紧密结合，各尽其能。“用”又具有“应用”的含义，即科技成果的转化，实践证明，任何一项创新只有通过应用才能转化为现实生产力，为人类社会带来福祉。
（二）协同创新内涵界定
吕静等学者在研究中指出，协同创新（Synergyinnovation）是指集群创新企业与群外环境之间既相互竞争、制约，又相互协同、受益，通过复杂的非线性相互作用产生企业自身所无法实现的整体协同效应的过程。[2]从各类创新模式发展现状来看，协同创新大多表现为各创新主体间紧密结合形成的人才、资金、技术、信息等优势资源互通共享体系，各主体拥有一致的发展目标和内在动力，依靠协同创新体系进行全方位、多样化的信息交流与资源共享，是一种聚合各方资源力量而进行的创新活动。
（三）政产学研用协同创新内涵界定
政产学研用协同创新是指通过集聚政府、企业、高等院校、科研机构及目标用户等各创新主体在技术创新、人才培养、科技研发等方面的资源优势，发挥政府的宏观引导与目标用户的市场导向作用，通过企业实现科技成果转化，推动创新活动持续发展。政产学研用协同创新通过整合政府部门、企业行业、高等院校、科研机构和目标用户等各方所具有的资源和优势，依据市场需求变化，各主体间紧密结合、互动合作、各尽所能、协同创新，促进各行为主体向有效协作的方向发展，力取“1＋1＞2”的合作效果，逐步建立起以政府为主导、以企业为主体、以目标用户为导向、学研相结合的协同创新模式。
二、政产学研用协同创新对非遗实践基地的作用
（一）非遗实践基地建设现状
非物质文化遗产传承与保护现在已经成为我国文化工作中的重要领域，作为非物质文化遗产传承与保护工作开展的重要载体，我国的非物质文化遗产实践基地建设越来越受到重视，各地也纷纷建立非遗基地以推动非遗保护与传承工作的系统化发展。就全国范围而言，非遗实践基地建设大致可分为以下几类：一是非物质文化遗产传习基地或传承基地建设，为众多非遗项目提供保护传承的平台，为传承人提供传道授业的舞台。二是生产性保护示范基地建设，旨在进一步推动非物质文化遗产生产性保护，例如北京市内联升鞋业有限公司被评为第一批部级非遗布鞋生产性保护示范基地。三是非遗保护研究基地或教学基地建设，目的是提升我国非遗保护研究的理论深度，推动非遗教学实践的开展。四是非遗宣传展示基地建设，集中保存和展示当地的优秀非物质文化遗产，可以弘扬一地的优秀传统文化，让广大公众在参观学习中认知、感受非物质文化遗产的魅力，有利于增强群众的文化认同感，唤起民众的保护与传承意识，代表性的有“天津记忆”非物质文化遗产展示体验基地。这些基地在促进非遗保护与传承工作方面取得了可喜的成绩，但在基地发展过程中同样面临许多问题，主要体现在以下几点：1.国家扶持力度不足虽然在我国非遗实践基地建设中，政府扮演着主导者的重要角色，积极推动基地发展，但仍存在法规建设不完善，扶持政策、资金投入不足，知识产权保护不到位等问题，制约着基地创新发展。2.参与主体过于单一一直以来，我国的非物质文化遗产传承与保护工作主要由政府推动完成，由政府投入资金、人力、物力等进行保护，缺乏民间力量的投入，这使我国的非物质文化遗产实践基地建设工作缺少各方力量的支持。作为政府业绩的衡量指标之一，部分基地建设流于形式，难以发挥其真正的作用，缺乏企业、高校科研、行业协会等创新主体的参与，缺乏民间力量的投入，更缺乏全民性的文化传承与保护的观念。3.外部可利用资源匮乏目前，大多数非遗实践基地缺少与政府部门、高等院校、科研机构之间有效的信息交流与协作，加之其自身活动范围狭小、管理水平低下以及创新能力不足，直接导致了其文化传承与保护作用的发挥受到限制，出现诸如过度开发、重形式轻内容等问题。
（二）“政产学研用”在非遗实践基地发展中的具体作用
如何更好地传承与保护我国珍贵的非物质文化遗产，仍然处于不断探索之中。协同创新模式的提出，有利于更好地开展非物质文化遗产的传承与保护工作，充分发挥政府部门、企业行业、高等院校、科研机构和目标用户各创新主体的作用，将为我国非物质文化遗产实践基地建设注入新的活力。政府是协同创新模式的引导者。这体现在：通过成立相关部门，对非遗实践基地发展进行整体规划，聚合创新主体，整合优势资源，为非遗传承与保护提供协同平台；通过激励政策的颁布与实施，引导科技创新人才与资金流动；通过知识产权等政策法规的制定，一方面为协同创新模式提供制度保障，另一方面也为化解各主体间内在利益冲突提供依据。企业是协同创新模式的主体。在非遗实践基地建设的协同创新模式中，“产”则是指与非物质文化遗产相关的文化企业及文化事业单位，例如工艺美术厂、博物馆、展览馆等。企业是市场活动的直接参与者，对社会需求了解清楚，能及时地察觉到市场反应的变化，是科研成果转化过程中的关键环节。只有以企业为主体，才能明确市场变化，满足目标用户需求，把握协同创新发展的方向，才能有效整合各方力量，推动协同创新活动的开展。“学”“研”是协同创新模式的智力支撑，高等院校与科研院所拥有众多的科研人才、良好的科研环境与最新的科研成果等优势资源，“学”与“研”发挥着培养创新人才、研发科学技术的重要作用，大学与研究机构承担着培养非遗传承与保护专业人才、推进非遗保护研究、为政府政策提供信息咨询等职能，“学”“研”等创新主体的参与为非遗实践基地建设提供智力支持与资源保障。用户需求是协同创新模式的目标与导向，满足用户需求是协同创新的最终目的，明确市场需求有利于促进协同创新的持续发展。非遗实践基地在建设过程中应以目标用户市场需求为导向，利用高等院校培养专业人才，利用研究机构进行科技创新，通过企业实现研究成果快速向实用技术转化。
三、政产学研用协同创新推进非遗实践基地建设举措
（一）与政府部门的协同创新
在协同创新体系中，非遗实践基地建设除了需要政府部门在资金、项目计划上的支持外，更多的是需要政府部门通过相关政策法规的制定营造出良好的创新环境。由此可见，政府在行业政策、知识产权保护、科研创新与传承、人员激励、信贷融资条件等方面的支持对基地建设有着积极影响。因此，非遗实践基地要加强与政府部门的信息交流与沟通，政府部门也需通过政策引导，鼓励非遗实践基地与高等院校及科研机构建立优势互补、风险共担、成果共享的合作机制，加强高校、科研院所的创新力量，鼓励更多的创新资源汇集。文化传承工作具有一定的特殊性，可由政府发挥“领头羊”作用，牵头成立非物质文化遗产传承与保护协同创新平台，由政府部门、企业、高等院校、科研院所、文化事业单位等组成，旨在突破各创新主体间的壁垒，使人才、信息、技术、资本等创新要素的活力充分释放，推进各主体间深度合作，营造有利于创新活动发展的良好环境与氛围。同时，通过完善政策、培育市场、规范中介等宏观调控方式，推动各创新主体间的协同创新。政府作为非遗保护与传承工作的主导者，应不断完善关于非遗保护的相关法律法规建设，建立非遗保护长效机制，维护与改善非遗生存环境。同时对非遗实践基地建设实施政策倾斜，加大财政投入，严格管理国家抢救与保护非物质文化遗产专项基金，减少审批层级，简化审批手续，避免因审批时间过长、资金不到位等情况造成部级非物质文化遗产延滞保护。积极扩充资金渠道，吸引社会力量注入，对非遗传承人的非遗调查研究与保护工作给予实质性的物质资助和政策激励。另外，对于非遗实践基地建设，政府要做到扶持与管理并重，建立长效运行机制，实施动态监管，积极组织、调动、引导各方力量参与，保证基地的持续协调发展。
（二）与文化企业的协同创新
文化企业主要包括从事非物质文化遗产生产的企业与其产业链中的供应商及同类竞争对手企业，还包括博物馆、展览馆等文化事业单位。企业间的协同创新有利于企业大幅提升自身创新能力。企业对于市场需求变化有着灵敏的嗅觉，非遗实践基地与企业间的合作，有利于及时了解市场变化，发现存在的技术问题，同时，直接从事非遗生产的企业可为基地发展提供技术创新支撑和市场反馈，进而改进技术方法，促进非遗创新，有利于非物质文化遗产的生产性传承，创造出的新产品反过来又为企业创造经济效益。而选择与有实力的竞争对手合作，更是企业提升自我创新能力的有效途径，间接地为非遗的丰富与创新注入活力。由此，文化企业间的协同不仅能分享到同行业内部的技术、知识和信息，还能进一步衡量竞争对手的技术水平，并更好地做到与其差异化，为非物质文化遗产传承与保护创造良好的产业环境。以部级非遗生产性保护示范基地建设为例，北京市内联升鞋业有限公司、北京市荣宝斋、江西省景德镇古窑瓷厂、山东省东阿阿胶股份有限公司、四川省绵竹年画社、自治区藏药厂等均入选第一批部级非物质文化遗产生产性保护示范基地公示名单。这些企业通过生产、流通、销售等方式，将非物质文化遗产及其资源转化为生产力和产品，一方面产生经济效益，促进相关产业发展；另一方面使非物质文化遗产在生产实践中得到积极保护，实现非物质文化遗产保护与经济社会协调发展的良性互动。而企业与高校、科研机构等主体间的协同创新，一方面文化事业单位和企业可作为高校各类非遗参观学习活动的实践基地，同时，为高校相关专业毕业生提供实习机会；另一方面，高校、科研机构利用学术优势进行人才培养和科研创新，为企业发展提供必要的人才和技术资源，促使科研成果更快地转化为经济效益，增强企业竞争力，打造非物质文化遗产文化品牌。
（三）与高等院校、科研机构的协同创新
高等院校、科研机构作为创造和传播新知识、新技术的重要源泉，能极大地促进基地开展创新活动。一般而言，高等院校和科研机构能够为实践基地输送各类专业人才，高校可将非物质文化遗产传承工作与教学活动相结合，开设民俗学、文化资源学、非物质文化遗产保护等相关专业课程，也可设置通识选修课程供感兴趣的学生选修以增进对非遗的认识；同时，积极组织编写、完善非物质文化遗产的相关教材，将相关课程纳入专业教学计划，形成完善的教学体系。还可利用已有的教学资源，结合市场需求与就业前景，有针对性地开设具有发展前途的非物质文化遗产相关专业，培养符合社会需要的专业毕业生。高校应充分发挥宣传教育作用，积极开展非物质文化遗产传承与保护的宣传活动，使更多高校学生具有非物质文化遗产传承与保护的意识、知识甚至是技能。以浙江省非物质文化遗产教学基地与浙江省非物质文化遗产研究基地———浙江海洋学院为例，基地近年来在海洋民俗、海洋文学、海上丝绸之路、海疆海防、海洋文献等方面展开了系列教学与研究。开设海洋民俗、海洋美学等非物质文化遗产相关课程，非遗教学效果显著。开展非遗进校园，多次组织舟山市非遗传承人、各地非遗研究专家前往学校开展表演与讲座。2007年，邀请舟山市“侯家班”木偶戏团前往学校进行表演。“侯家班”木偶戏团是一个家族式木偶戏表演团，班主是“侯家班”第三代传人侯雅飞，当时，“侯家班”为同学们表演了武戏《少年英雄杨文广》与文戏《周文宾卖子救母》，激发了同学们对非物质文化遗产的极大兴趣。2012年，又邀请“翁州走书”进校园，再一次增强了同学们对非遗的感性认识。另外多次组织学生走出校园，进行非物质文化遗产传承与保护知识、政策的宣传。带领学生参加浙江省非物质文化遗产辩论大赛，表现出色，喜获亚军，团队成员荣获“最佳辩手”称号。每年多名学生将海洋非物质文化遗产研究作为论文选题，充分发挥了高校对于非遗保护与传承的人才与知识资源整合作用。高校以人力资源为纽带，能为非遗保护研发工作提供场地、设备等资源，使其间接参与到创新活动中，还能为非物质文化遗产创新直接提供技术支持。通过高校优秀研发团队进驻基地开展创新活动，或与高校联合设立非遗研究室用于新产品研发及技术创新，从而进一步提升实践基地的创新能力。例如2013年落户于武汉纺织大学的武汉汉绣产学研发展中心，现有数名研究生致力于推动汉绣研究保护、人才培养和产业发展。因此，与高等院校、科研机构的协同创新，可为基地发展提供人才、技术、信息等资源，为实践基地协同创新的持续发展注入活力。
（四）与目标用户的协同创新
满足目标用户需求是创新活动的出发点与落脚点，与目标用户的协同创新更多体现在与用户的信息沟通及用户的反馈作用上，对于非遗实践基地而言，可将社会大众视为其目标用户。作为实践基地的体验者，社会大众对基地创新成果拥有最直接的发言权，并能对其创新发展能力作出客观评价。因此，重视用户的反馈信息、加强基地与用户的协同，不仅能帮助实践基地有效识别市场需求，促进新技术研发与应用，也有利于传播非遗知识，增强社会大众的非物质文化遗产传承与保护意识，为非遗实践基地建设营造良好的社会环境。可与教育部门合作实施进校园、进课堂、进教材计划，在中小学设立非遗教学传承基地，通过课堂传授非物质文化遗产传统技艺，将民间文化传承工作真正落到实处。同时，大力开展非遗体验活动，让更多民众近距离接触非遗，增进对非遗的了解，代表性的有南锣鼓巷非遗体验基地，该基地由南锣鼓巷商会与北京丝路新图文化创意公司联袂打造，15位部级非遗传承人集体入驻，开办以刘海戏金蟾为主题的“北京财神”专卖店，设立免费的“非遗公益大讲堂”，旨在传承中国非物质文化遗产技艺，弘扬传统文化。非遗体验活动的兴起为非遗文化传播提供契机。另外，可充分利用协同创新这一模式，吸纳社会资金，利用非遗实践基地所掌握的人才和技术资源，建立非遗学院和民间技艺学习班，非遗学院主要针对日后从事非遗研究的专业人才设立，民间技艺学习班则多设在农村，吸引更多对非遗感兴趣的社会人员学习非遗技艺。可吸纳农村的剩余劳动力，带动农民利用传统手工技艺致富，也使非物质文化遗产得到有效传承。为提高非遗保护传承水平，促进现代设计与传统工艺的结合，2015年5月文化部启动了“中国非物质文化遗产传承人群研修研习培训计划”试点工作，以传统工艺为中心，借助高校、设计企业等开展传承人群的教育培训。目前该计划已顺利进行了研修与普及培训工作，共有23所试点院校举办了33期研修班和普及培训班，培训学员1700人，取得了显著成效。总之，在非遗实践基地建设过程中，各主体应建立有效的协同创新的合作机制，政府部门作为引导者，制定配套的政策制度，营造良好环境氛围；以企业为主体，为非遗实践基地发展注入活力；高等院校、科研机构积极配合，为实践基地提供人才供给和技术研发支持，帮助其提升创新能力；坚持以目标用户为导向，增强社会大众非遗保护意识与参与基地建设的积极性。
参考文献：
[1]赵娜．五位一体的政产学研用合作策略研究[J]．福建论坛（社科教育版），2010，（12）：97-98．
遗传学研究进展篇10
关键词：遗传算法；发展；原理；缺陷
中图分类号：tp183文献标识码：a文章编号：1009-3044(2008)14-20917-02
1引言
近年来，遗传算法以其高效实用的特点迎来了兴盛发展的时期，无论是理论研究还是应用研究都成了十分热门的课题。尤其是在应用研究方面，众多的研究者在组合优化、模式分类、预测控制等领域都取得了丰硕的成果。对于大自然生物演化的行为准则，达尔文给出了“物竞天择，适者生存”的有力概括，这一学说也成为人们向大自然学习的一个依据。
2国内外研究现状
遗传算法研究的兴起是在80年代末和90年代初期，但它的历史起源可追溯至60年代初期。早期的研究大多以对自然系统的计算机模拟为主。如raser的模拟研究，他提出了和现在的遗传算法十分相似的概念和思想。Holland和DeJong的创造性研究成果改变了早期遗传算法研究的无目标性和理论指导的缺乏。其中，Holland于1975年出版的著作《自然系统和人工系统的适配》系统地阐述了遗传算法的基本理论和方法，并提出了对遗传算法的理论研究和发展极为重要的模式理论。它使用群体搜索技术，通过对目标群体实施选择、交叉、变异等一系列遗传操作，从而产生新一代的群体，并使群体进化包含或接近最优的状态。
自1985年以来，国际上已多次召开了遗传算法的学术会议和研讨会，国际遗传算法学会组织召开的iCGa（internationalConferenceonGeneticalgorithms）会议和FoGa(workshoponFoundationofGeneticalgorithms)会议，为研究和应用遗传算法提供了国际交流的机会。
3遗传算法的产生及发展
遗传算法(Geneticalgorithms,Ga)是一类借鉴生物界自然选择和自然遗传机制的随机搜索算法，20世纪60年纪末期到70年代初期，主要由美国著名学者密西根大学教授John.Holland其同事、学生们研究形成了一个较完整的理论和方法，从试图解释自然系统中生物的复杂适应过程入手，模拟生物进化的机制来构造人工系统的模型。它采用简单的编码技术来表示各种复杂的结构，并通过对一组编码表示进行简单的遗传操作和优胜劣汰的自然选择来指导学习和确定搜索方向。遗传算法的操作对象是一群二进制串（称为染色体、个体），即种群。这里每一个染色体都对应问题的一个解。从初始种群出发，采用基于适应值比例的选择策略在当前种群中选择个体，使用杂交和变异来产生下一代种群。如此模仿生命的进化一代代演化下去，直到满足期望的终止条件为止。由于它采用种群（即一组表示）的方式组织搜索，这使得它可以同时搜索空间内的多个区域。而且用种群组织搜索的方式使得遗传算法特别适合大规模并行。在赋予遗传算法自组织、自适应、自学习等特征的同时，优胜劣汰的自然选择和简单的遗传操作使遗传算法具有不受其搜索空间限制性条件（如可微、连续、单峰等）的约束及不需要其它辅助信息（如导数）的特点。这些崭新的特点使得演化算法不仅能获得较高的效率而且具有简单、易于操作和通用的特征，而这些特征正是遗传算法越来越受到人们青睐的主要原因之一。
4遗传算法的基本原理
遗传算法Ga把问题的解表示成“染色体”，在算法中也即是以二进制编码的串。并且，在执行遗传算法之前，给出一群“染色体”，也即是假设解。然后，把这些假设解置于问题的“环境”中，并按适者生存的原则，从中选择出较适应环境的“染色体”进行复制，再通过交叉，变异过程产生更适应环境的新一代“染色体”群。这样，一代一代地进化，最后就会收敛到最适应环境的一个“染色体”上，它就是问题的最优解。
遗传算法的实施过程包括编码、产生初始群体、计算适应度、复制、交换、突变、反复迭代、终止等操作。我们用Gen代表遗传（迭代）的代次，遗传算法从Gen=0开始。根据所研究问题的表达方式确定字符串长度L，接着随机产生m个初始群体。刚开始时，终止条件不会被满足，于是依次计算群体中各个个体的适应度。根据计算结果，依次进行复制、交换、突变等遗传操作。
遗传算法的思想简要给出如下：（1）初始化群体；（2）计算群体上每个个体的适应度值；（3）按由个体适应度值所决定的某个规则选择将进入下一代的个体；（4）按概率pc进行交叉操作；（5）按概率pc进行突变操作；（6）没有满足某种停止条件，则转第（2）步，否则进入（7）；（7）输出种群中适应度值最优的染色体作为问题的满意解或最优解。
5遗传算法的缺点及改进
尽管遗传算法有许多优点，但目前存在的问题依然很多，如：（1）适应度值标定方式多种多样，没有一个简洁、通用的方法，不利于对遗传算法的使用；（2）遗传算法的早熟现象（即很快收敛到局部最优解而不是全局最优解）是迄今为止最难处理的关键问题；（3）快要接近最优解时在最优解附近左右摆动，收敛较慢。
因此，遗传算法通常需要解决以下问题，如确定编码方案，适应度函数标定，选择遗传操作方式及相关参数，停止准则确定等。相应的，为改进简单遗传算法的实际计算性能，很多学者的改进工作分别从参数编码、初始群体设定、适应度函数标定、遗传操作算子、控制参数的选择以及遗传算法的结构等方面提出的。
6总结
遗传算法是将生物学原理应用于计算机科学的仿生学理论成果。由于它具有极强的解决问题的能力，引起了众多学者的兴趣与参与，已成为学术界跨学科的热门专题之一。遗传算法提供了一种求解复杂系统优化问题的通用框架，它不依赖于问题的具体领域，对问题的种类有很强的鲁棒性，所以广泛应用于很多优化领域。据不完全统计，进化算法已经在16个大领域、250多个小领域中获得了应用。遗传算法在机器学习、过程控制、经济预测、工程优化等领域取得的成功，己引起了数学、物理学、化学、生物学、计算机科学、社会科学、经济科学及工程应用等领域专家的极大兴趣和广泛关注。在遗传算法应用中，应先明确其特点和关键问题，才能对这种算法深入了解，灵活应用，以及进一步研究开发。
参考文献：
[1]HollandJH(1975).adaptationinnaturalandartificialsystems.Universityofmichiganpress.
[2]田延硕.遗传算法的研究与应用[D].电子科技大学硕士论文.
[3]李敏强,寇纪淞,林丹,等.遗传算法的基本理论与应用[m].科学出版社,2003.
[4]walterCenedo,VenuriVrao.analysisofspeciationandnichinginthemultinichecrowdingGa[J].theoreticalComputerScience,1999,(229):177-197.