骨盐与骨质疏松的关系篇1
【关键词】锶盐；骨质疏松症；治疗
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。妇女骨质疏松的一个普遍原因是绝经后雌激素水平迅速下降，骨代谢加快，造成骨形成与骨吸收之间的失平衡。大部分用于治疗骨质疏松的药物是基于抗骨吸收作用的机制，减少过度的骨代谢，维持正常的骨量与骨强度，从而减少了妇女绝经后的骨折发生率[12]。代谢性药物对骨形成的作用大于骨吸收，从而增加了骨重建，最终促成骨量增加与骨微结构的改善，可在更大程度上降低骨折的发生率[2]。在最近的研究中发现，锶盐作为一种新的化合物，具有抗骨吸收和增进骨形成双重作用，从而使其成为治疗骨质疏松的有效药物，代表了在骨质疏松症治疗上一个新的重要发展方向。锶是16世纪在苏格兰的铅矿石中发现的一种可用来作为骨标记的微量元素。它与放射性锶的不同之处在于放射性锶对骨细胞有毒性作用，而不具放射性的锶对骨可以产生有益作用[34]。有学者在动物试验中证明，锶盐在不影响骨矿物质含量的前提下可以减弱骨吸收并同时增强骨形成而增加骨量，这就增加了锶成为骨质疏松治疗药物的可能性，导致了一种叫strontiumranelate的药物产生。锶盐分子由2个稳定性锶原子和1个有机单位组成，从而使锶的生物学效用得以发挥。现就锶盐对骨细胞的作用机制、药理学作用、对试验动物和绝经后妇女骨量的影响作一综述。
1锶对骨细胞的作用
若干试验证明，锶盐具有抗骨吸收和增加骨形成的作用。在小鼠颅盖骨培养系统中，通过对钙释放的测定，发现锶盐可使骨吸收减低大约30％[5]。此外，通过测量大鼠细胞表面的凹坑，发现锶盐能减低离体鼠破骨细胞约30%的活性[6]，对长骨细胞培养系统中培养的小鼠牙本质细胞，通过相同的测量方法，发现锶盐可以抑制破骨细胞的活性[5]。锶盐的这种特殊功效在钙试剂存在的条件下不复存在，说明了这两种阳离子之间的特殊影响。在鸡的骨髓培养系统中，通过活性维生素D3诱导分化的破骨细胞，锶盐能减少破骨细胞上两个具有破骨功能位点（carbonicanhydraseⅡandvitronectinreceptor）的数量[5]。尽管不知道锶盐在活体外的这种作用能否在活体内出现相同的效应，但有人在骨表面晶体中发现复合高浓度锶的羟基磷灰石[7]，这就说明了不能完全排除在活体外锶盐抑制骨吸收可能是由于部分抑制了破骨细胞的活性。进一步的研究发现锶盐在活体外对骨的形成也具有积极的功效。在大鼠颅骨和颅盖骨培养系统中，锶盐起初表现了可以增进成骨前细胞的增殖，从而增进了功能细胞的活性与骨基质的合成，这种作用是钙试剂所没有的[8]。在一个更近的活体外研究中，由鼠的颅盖骨mC3t3e1分化而来的成骨细胞模型中，锶盐可以增加碱性磷酸酶（成骨细胞分化的标志）的活性，同时在不影响骨基质矿化的前提下增加了骨系统胶原的合成，证明了锶盐在活体外对骨形成活性的影响[9]。目前，锶对骨质疏松症治疗的作用机制尚未完全阐明，学者们提出了以下几种假设[10]。（1）锶可以活化某些类型细胞的钙感受器，导致三磷酸肌醇的产生和丝裂原信号的激活[1112]。（2）一些锶敏感受体有可能对骨细胞产生作用[13]。（3）锶通过激活成骨细胞的胞外激酶调节信号可以诱导环氧化酶2和前列腺素e2的产生，锶盐这些作用有可能对骨形成产生作用[14]。进一步的研究希望可以为锶盐的细胞和分子作用机制提供更多可靠依据。此外，锶盐在活体外对软骨形成的作用也需证实。
2锶盐对骨量与骨强度的影响
很多的研究表明，锶盐对正常动物模型有抗骨吸收与增加骨形成的作用。在成年大鼠，锶盐可以增加腰椎骨与股骨的骨量，通过对松质骨容量的测定得以证实[15]。对于正常成年小鼠，锶盐口服给药可以增加椎体骨的形成，减少骨的吸收，最终使骨量增加[16]。这些影响与胫骨干骺端骨小梁厚度和数量增加及骨小梁分离减少有关，说明锶盐可以改善骨的微结构[15]。这些作用导致骨强度增加，可以使腰椎轴与附件骨（上肢干与下肢干）的机械性能增加[15]。有意义的是，实验动物的血清碱性磷酸酶活性增高，这正与锶盐使骨形成作用增强一致。在正常成年猴（macacafascicularis)，表现出与人类相同的骨重建现象，锶盐可以减少牙槽骨的骨吸收，增加骨表面的矿化[17]。这些有力的药理学数据表明，锶盐在活体内在减少骨吸收同时增加骨形成，最终促使脊柱和四肢的骨量和骨强度增加。
3锶盐在骨质减少
动物模型中阻止骨量减少锶盐在正常无实验手段干预动物模型中的药理学作用能否在骨量减少的动物模型中起到相同效果？现在有2个试验可以证明这一点，对于卵巢切除后的大鼠，通过骨密度分析仪与组织形态学技术对大鼠的胫骨干骺端骨磷酸盐和骨矿物质含量分析后得知，锶盐减少了由于雌激素缺乏导致的松质骨丢失。这是由于锶盐在减少骨吸收的同时维持了骨的形成[18]。在另外一个由于下肢固定而造成松质骨丢失的动物模型中，发现锶盐可以减少由于固定引起的骨吸收增加和松质骨的丢失。在这个动物模型中，锶盐可以增加骨细胞细胞质中特殊碱性磷酸酶的水平，减少尿羟脯氨酸的排泄量[19]。进一步证实在活体内锶盐对骨形成与骨吸收具有相反的作用。骨质减少的动物模型试验表明锶盐可能在临床研究中具有抗骨质疏松的作用。
4锶盐对妇女绝经后骨质疏松症的作用
若干临床试验已经完成用来评估锶盐对绝经后确诊为骨质疏松症妇女的作用。在这个前瞻性随机双盲安慰剂对照的试验中，锶盐或安慰剂分为3个剂量(500mg，1g，2g)给药，所有参与试验的353名骨质疏松妇女也同时服钙剂和维生素D。在每天2g的剂量组中可以观察到腰椎椎体骨密度每年显著增加7.3%[20]，尽管其中有一半是骨矿物质密度，可能被双能X线吸收仪过高评估[21]。接受锶盐2g・d-1组中的椎体再次骨折率在治疗后第2年比安慰剂组下降了44％，这说明了锶盐在抗骨质疏松方面的潜在影响[20]。锶盐的抗骨折作用由2个大的随机双盲安慰剂对照的临床试验来评估：脊柱骨质疏松干预治疗试验(Soti)和周围性骨质疏松治疗试验(tRopoS)，6700多名绝经后妇女参与了该试验。在脊柱骨质疏松干预治疗试验中，接受1～3年的治疗后，锶盐可以减少40％～50％的椎体骨折和再次骨折的发生率[22]，并同时伴随背痛和身体高度丢失的减少。在这个试验中，锶盐试验组与安慰剂试验组相比，骨碱性磷酸酶（骨形成标志）水平增高了8.1%，而交联端肽（骨吸收标志）水平随之下降了12.2%。这说明锶盐对骨形成和骨吸收具有相反并伴随的作用。在使用锶盐治疗3年后，在组织学水平上未观察到有骨矿化的延缓，进一步说明在骨质疏松研究课题中锶盐这种化合物的安全性[22]。在周围性骨质疏松治疗试验中，5091名年龄在74岁左右（或者70岁左右伴随一个骨质疏松骨折的危险因素）绝经后确诊为骨质疏松的妇女[23]。通过3年的治疗比较，锶盐治疗组中病人的非椎体骨折率比安慰剂组病人下降了16%，这种化合物也使大部分的脆性骨折（如髋部、腕部、骨盆、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨及肱骨）相对危险性减少了19％。在1个1977名具有髋部骨折高危因素的病人试验组中，锶盐在3年多的时间里使病人的髋部骨折危险性下降了36％[23]。并且，锶具有很好的临床耐受性，尤其在上消化道症状方面，更优于其他抗骨质疏松药物。在这2个试验里，对锶盐的普遍不良反应是恶心、腹泻，这些症状大约在开始治疗后3个月就会自行消失[2223]。这些临床试验数据说明锶盐治疗绝经后骨质疏松具有重要的临床价值。现在很多国家将锶盐用于防治因骨质疏松导致的椎体和髋部骨折。确切的药理学和临床试验证据表明，锶盐作为独特的抗骨质疏松药物，可以减少绝经后妇女椎体和非脊柱骨折的发生率，并有良好的耐受性，其代表了骨质疏松症治疗的一个重要发展。与其他抗骨质疏松药物不同，锶盐在骨重建上减少骨吸收同时增加了骨的合成，促进了骨在量和强度上的增加。最近锶盐对骨细胞的作用机制得到了进一步证实，下一步的研究需要明确锶盐作为抗骨质疏松药物的分子和细胞学作用机制。
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骨盐与骨质疏松的关系篇2
关键词原发性骨质疏松症诊治指南药物治疗
中图分类号：R977文献标识码：C文章编号：1006-1533（2013）09-0001-05
Drugsinthetreatmentofprimary
osteoporosisandthefollowing-upprinciplesoftheirefficacy
ZhangZhenlin
（metabolicBoneDiseaseandGeneticResearchUnit，DepartmentofosteoporosisandBoneDisease，
Sixthpeople’sHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200233，China）
aBStRaCtaccordingtotheupdatedGuidelinesfortheDiagnosisandtreatmentofprimaryosteoporosiswrittenmainlybytheBranchofosteoporosisandBonemineralDiseasesoftheChinesemedicalSociety，thisarticleintroducesthedrugsinthetreatmentofprimaryosteoporosisandthefollowing-upprinciplesoftheirefficacysoastohelptheclinicaldoctorsstandardizetheapplicationofthedrugstopreventandtreatosteoporosis.
Keywordsprimaryosteoporosis；guidelineforthediagnosisandtreatment；pharmaceuticaltreatment
骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏而致骨脆性增加并易发生骨折的全身性骨病，常见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症又可再分为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。本文主要依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年的新版《原发性骨质疏松诊治指南》[1]，就原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则进行介绍，以期帮助临床医生规范应用骨质疏松症防治药物。
1防治目的
骨质疏松症初级预防是指对尚无骨质疏松、但具有骨质疏松症危险因素者应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第1次骨折；骨质疏松症二级预防是指对已患骨质疏松症或t值≤-2.5、或已发生过脆性骨折者的防治目的是避免发生或再次发生骨折。
2应用药物
完整的骨质疏松症防治策略包括基础措施、药物干预和康复治疗。本文主要介绍药物干预部分。
2.1需要治疗的人群
美国骨质疏松基金会推荐，对≥50岁的绝经后妇女或男性，具有如下一项就需药物治疗：①髋部或脊柱骨折（包括临床或形态学骨折）；②骨质疏松，即使用双能X线吸收仪（dualX-rayabsorptiometry，DXa）检测股骨颈或腰椎1～4部位的t值≤-2.5；③低骨量，即DXa检测股骨颈的t值为-1～-2.5；④骨折风险评估（fractureriskassessment，FRaX）的10年髋部骨折风险≥3%或主要骨折风险≥20%。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的新版《原发性骨质疏松诊治指南》与上述意见基本相同。
但是，很多研究表明，约50%的脆性骨折发生于骨量减少的绝经后妇女中。以骨密度检测腰椎或股骨近端的t值达到-2.5为骨质疏松干预阈值，这忽视了对骨量减少人群的干预[2]。因此，临床上也应评估骨量减少患者的危险因素，对高风险者应及早进行药物治疗。根据国际骨质疏松基金会的建议，可对骨量减少患者评估以下危险因素：①50岁以后发生过脆性骨折；②曾使用或正在使用糖皮质激素治疗；③类风湿性关节炎患者；④父母有髋部骨折史；⑤抽烟；⑥酗酒。同时伴有上述危险因素的骨量减少患者需使用抗骨质疏松药物治疗。
2.2骨质疏松防治药物
防治骨质疏松的药物可根据主要作用机制分为抑制骨吸收为主、促进骨形成为主或同时具有多重作用机制的药物。下面介绍国内已批准上市的骨质疏松防治药物的有效性和安全性。
2.2.1双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼羟磷灰石有高亲和力，能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上而抑制破骨细胞的功能、抑制骨吸收。不同双膦酸盐类药物抑制骨吸收的效力差别很大，故临床使用时的剂量及用法也有所差异。
1）阿仑膦酸钠
适应证治疗绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法口服片剂，70mg、每周1次或10mg、每日1次；如是阿仑膦酸钠70mg和维生素D32800iU的复合片剂，则每周口服1次。为避免该药口服时对上消化道的刺激反应，建议空腹服药，用200～300ml白开水送服，且服药后30min内保持直立（站立或坐直）而不要平卧。此外，在此期间避免进食牛奶、果汁等饮料以及任何食品和药品。
注意事项胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用。
2）依替膦酸钠
适应证治疗原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低椎体骨折风险。
用法口服片剂，每次0.2g、每日2次，两餐间服用。该药以间歇性、周期性方案用药，用药2周后需停药11周，然后再开始第2周期用药。停药期间可补充钙剂及维生素D。服药后2h内避免进食高钙食品（如牛奶或奶制品）以及含矿物质的营养补充剂或抗酸药。
注意事项肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用。
3）伊班膦酸钠
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法静脉注射剂，每3个月经静脉输注1次2mg（加至250ml生理盐水中，滴注2h以上）。
注意事项肌酐清除率
4）利塞膦酸钠
适应证治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。在有些国家也已被批准治疗男性骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法口服片剂，5mg、每日1次或35mg、每周1次。服法同阿仑膦酸钠。
注意事项胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者应慎用。
5）唑来膦酸
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法静脉注射剂，每年经静脉滴注1次5mg（至少滴注15min）。
注意事项肌酐清除率
6）双膦酸盐类药物的安全性
双膦酸盐类药物的安全性总体较好，但仍应注意以下几点：
（1）少数患者口服双膦酸盐类药物后可能发生轻度的胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等食管炎和胃溃疡症状。因此，除严格按说明书服药外，有活动性胃及十二指肠溃疡或反流性食管炎患者应慎用。
（2）经静脉输注含氮双膦酸盐类药物后可引起一过性的发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，但多会在用药3d后明显缓解。对症状明显者可用非甾体抗炎药或普通解热止痛药对症治疗。
（3）进入血中的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄。对肾功能损害患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。对经静脉输注用双膦酸盐类药物，每次给药前都应检测患者的肾功能。如患者的肌酐清除率
（4）双膦酸盐类药物相关的下颌骨坏死罕见，且绝大多数发生于恶性肿瘤患者使用大剂量双膦酸盐类药物之后以及存在严重口腔健康问题如严重牙周病或经多次牙科手术等的患者中。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物（正在使用者可停药半年以后或待骨吸收生化标志物水平达到正常后再施行手术，且手术后至少停用双膦酸盐类药物3个月）。
（5）目前没有大样本的临床研究表明心房纤维性颤动与双膦酸盐类药物治疗间有直接的相关性。
（6）虽有少数有关长期使用双膦酸盐类药物可能提高非典型骨折发生率的报道，但确切原因尚不清楚，与双膦酸盐类药物间的关系也不确定。为安全计，可定期对长期使用双膦酸盐类药物的患者进行评估。
2.2.2降钙素类药物
降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量、进而阻止骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物的一大突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效，更适合用于有疼痛症状的骨质疏松症患者。目前临床应用的降钙素类药物有鲑降钙素和鳗降钙素两种。
1）鲑降钙素
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度。随机、双盲、对照临床试验显示，使用鲑降钙素鼻喷剂200iU/d能降低发生椎体及非椎体骨折的风险、明显缓解骨痛。
用法鲑降钙素制剂有鼻喷剂和注射剂两种。鼻喷剂的使用剂量为200iU/d；注射剂的一般使用剂量为皮下或肌肉内注射50iU/次，根据病情每周注射2～7次。鲑降钙素的目前推荐疗程是
注意事项少数患者有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象（可按说明书要求确定是否做过敏试验）。
2）鳗降钙素
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、明显缓解骨痛。
用法注射剂，肌肉内注射20iU/周。
注意事项少数患者有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。过敏体质者慎用（可按说明书要求确定是否做过敏试验）。
3）降钙素类药物的安全性
降钙素类药物的安全性总体良好。但近期研究表明，鲑降钙素有增加肿瘤发生的风险，故推荐短期使用，疗程限制在3个月以内。
2.2.3雌激素类药物
雌激素类药物（包括雌激素补充疗法和雌、孕激素补充疗法）能抑制骨转换、阻止骨丢失，临床研究已证明能降低骨质疏松性椎体及非椎体骨折发生的风险，是防治绝经后骨质疏松症的有效药物。
适应证60岁前的围绝经期和绝经后妇女、特别是有绝经期症状（如潮热、多汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。
禁忌证雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因的阴道出血、活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤患者慎用。
疗效增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险，同时明显缓解绝经相关症状。
用法有口服、经皮和阴道用多种剂型制剂；药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等。治疗方案、制剂选择及治疗期限等应根据患者的个体情况决定。
注意事项严格掌握适应证和禁忌证，绝经早期（60岁前）开始用药，但应使用最低有效剂量，同时定期（每年）进行安全性评估、重点是乳腺和子宫。
安全性绝经后妇女正确使用雌激素类药物总体上是安全的，但需特别注意以下几点：
（1）对有子宫的妇女长期只补充雌激素会增加子宫内膜癌的发生风险。因此，自20世纪70年代以来，对有子宫的妇女在补充雌激素的同时也适当补充孕激素，这可使子宫内膜癌风险消失。
（2）有关雌激素类药物治疗与乳腺癌的关系仍有争论，但其可能的风险不大，小于每年1例/1000妇女。乳腺癌仍是雌激素类药物治疗的禁忌证。
（3）雌激素类药物不应用于预防心血管病。没有心血管病危险因素的妇女，60岁前开始使用雌激素类药物可能对其心血管有一定的保护作用；已有血管损害或60岁后再开始使用雌激素类药物，则没有这种保护作用。
（4）雌激素类药物治疗会轻度增加血栓风险。血栓是雌激素类药物治疗的禁忌证。非口服雌激素类药物因无肝脏首过效应，这种风险可能较小，但需更多临床研究的证实。
（5）雌激素类药物不是同化激素，尽管大剂量使用时会因水钠潴留而致体重增加。绝经后妇女使用的雌激素类药物为低剂量，一般不会导致水钠储留。相反，有安慰剂对照临床试验显示，雌激素类药物治疗和安慰剂两组妇女的体重均有增加，且安慰剂组妇女的体重增加更明显。
总之，使用雌激素类药物治疗应进行全面的利与弊评估，开始治疗前必须评估患者是否有明确的治疗适应证并排除禁忌证，这是保证治疗利大于弊的基础。医生应与患者讨论可能的获益和风险、取得患者的知情同意，治疗前要询问病史和全面体检、特别是检查子宫和乳腺。建议雌激素类药物治疗遵循以下原则：①明确的适应证和禁忌证（保证利大于弊）；②绝经早期（
2.2.4甲状旁腺激素（parathyroidhormone，ptH）类药物特立帕肽
ptH是目前促进骨形成药物的代表性药物，间断性、小剂量给药有促进骨形成的作用。目前，国内市场供应的是重组人ptH1-34即特立帕肽。
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效能有效治疗严重骨质疏松症，增加骨密度、降低椎体及非椎体骨折发生的风险。
用法注射剂，一般用药剂量是20?g/d、皮下注射。
注意事项在专科医生指导下使用。用药期间应监测血钙水平、防止高钙血症的发生。治疗期限不宜超过2年。
安全性患者对特立帕肽治疗的耐受性总体较好，部分患者可能有头晕或下肢抽搐的不良反应。但有动物研究报告，特立帕肽可能增加成骨肉瘤的风险。因此，对合并paget病、有骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移或合并高钙血症的患者，应避免使用特立帕肽。
2.2.5选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SeRms）雷洛昔芬
SeRms与雌激素不同，特点是与不同组织中的雌激素受体结合后会产生不同的生物效应。其中，雷洛昔芬能在骨骼中与雌激素受体结合，表现出类雌激素活性、抑制骨吸收，而在乳腺和子宫中则表现为抗雌激素活性，故不会刺激乳腺和子宫。
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效降低骨转换至绝经前水平、阻止骨丢失、增加骨密度、降低发生椎体骨折的风险。也能降低雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌的发生率。
用法口服，每日1片60mg。
注意事项少数患者用药期间会出现潮热和下肢痉挛症状，潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜使用。
安全性雷洛昔芬治疗的安全性总体良好。国外研究报告，该药有轻度增加静脉栓塞的危险性。因此，有静脉栓塞病史或有血栓倾向者如长期卧床或制动者禁用。
2.2.6锶盐雷奈酸锶（strontiumranelate）
锶是人体必需的微量元素之一，与人体的许多生理功能和生化效应有关，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中都存在着少量的锶。人工合成的锶盐雷奈酸锶是新抗骨质疏松药物。
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效体外实验和临床研究均证实，雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。临床研究证实，使用雷奈酸锶治疗能显著增加骨密度、改善骨微结构、降低发生椎体及所有非椎体骨折的风险。
用法口服2g/d，睡前服用、最好在进食2h之后。
注意事项不宜与钙剂和食物同时服用，以免影响药物吸收。对肌酐清除率
安全性雷奈酸锶治疗的安全性总体良好，常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹，一般发生在治疗初期，程度较轻且多呈暂时性，可耐受。有少数对该药发生超敏反应的报告，多在用药3～6周出现。临床上如见服药后出现皮疹即应尽快停药，密切观察并及时处理，必要时给予糖皮质激素治疗。静脉血栓风险高、包括既往有静脉血栓病史的患者应慎用雷奈酸锶。
2.2.7维生素D类似物
包括骨化三醇（1，25-二羟基维生素D3）和阿法骨化醇（lα-羟基维生素D3），其中前者因不再需要经过肝脏和肾脏羟化酶羟化就有生物活性，故又被称为活性维生素D。阿法骨化醇需要经25-羟化酶羟化为骨化三醇后才具生物活性。维生素D类似物更适用于老年人、肾功能不全以及1α-羟化酶缺乏的患者。
1）骨化三醇
适应证治疗骨质疏松症。
疗效适当剂量的维生素D类似物能促进骨形成和矿化并抑制骨吸收。研究表明，维生素D类似物对增加骨密度有益，能增加老年人的肌肉力量和平衡能力、降低跌倒的危险，进而降低骨折风险。
用法口服，0.25～0.5μg/d。
注意事项长期使用应注意监测血钙和尿钙水平。
2）阿法骨化醇
适应证治疗骨质疏松症。
疗效适当剂量的维生素D类似物能促进骨形成和矿化并抑制骨吸收。研究表明，维生素D类似物对增加骨密度有益，能增加老年人的肌肉力量和平衡能力、降低跌倒的危险，进而降低骨折风险。
用法口服，0.5～1.0μg/d。
注意事项肝功能不全可能会影响疗效，不建议用于这些患者。
3）维生素D类似物的安全性
使用上述剂量的维生素D类似物治疗骨质疏松症总体上是安全的。长期使用应定期监测血钙和尿钙水平。可与其他抗骨质疏松药物联合使用。
2.2.8维生素K2四烯甲萘醌
四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理效应所必需的。动物实验和临床试验显示，四烯甲萘醌可促进骨形成并有一定的抑制骨吸收作用。
适应证治疗绝经后骨质疏松症。
疗效增加骨质疏松症患者的骨量、降低骨折发生的风险。
用法成人口服15mg、每日3次，饭后服用（空腹服用时吸收较差）。
注意事项少数患者出现胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和肝转氨酶水平暂时性轻度升高。禁用于服用华法林的患者。
2.2.9中成药
国内批准了数种治疗骨质疏松症的中成药，多数有缓解症状、减轻骨痛的疗效。但中成药缺乏有关改善骨密度、降低骨折风险的大型临床研究，长期疗效和安全性需进一步研究。
3疗效评估和随访要求
防治骨质疏松药物的疗效评估应当包括是否能提高骨量和骨质量、最重要的是能否降低骨折风险。
目前，临床上对防治骨质疏松药物的疗效评估和监测内容包括[3]：①疼痛、活动功能和生活质量等改善；②骨密度检测；③骨转换生化指标的检查、至少在骨吸收和骨形成指标中各选一项。使用DXa检测腰椎1～4和左侧股骨近端部位的骨密度对了解治疗后的骨量变化、预测骨折发生风险具有重要意义，可每年检测1次。骨密度变化达到3%～5%以上具有临床意义，骨密度没有变化或者轻微下降说明药物治疗失败或者换用药物无效。应注意检测的误差等，良好的质量控制和规范操作对DXa检测非常重要。其他评估手段如骨转换生化指标的变化等可每半年检测1次。此外，骨折是否发生、跌倒次数是否减少、活动功能是否改善等均是药物疗效的评估内容。
部分患者使用抗骨质疏松药物治疗后的骨密度继续下降或没有变化，此时临床上应特别注意如下可能的原因[4]：①治疗期间体重是否下降？②是否存在其他伴随疾病或者诊断是否有误？③药物是否按要求在服用？④补充的钙剂和维生素D是否充足？⑤骨密度检测是否标准化？
参考文献
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骨盐与骨质疏松的关系篇3
【关键词】唑来膦酸；骨质疏松症；临床应用；不良反应
骨质疏松症是多种原因导致骨吸收与骨形成动态平衡失调，以低骨量、骨组织微结构破坏和骨强度下降为主要特征，引起骨质脆性增加和骨折发生的全身性的骨代谢疾病。骨质疏松症使骨骼脆性增加，进而提高了患者骨折的发生率，尤其是脊柱、双髋、双腕、骨盆以及上臂骨折的发生风险。在我国，长期以来对骨质疏松症重视度不够高，患者的依从性差，增加了临床诊治的困难，因而也大大提高了骨质疏松性骨折的损伤率、病残率，甚至死亡率。其主要临床表现为骨性疼痛和骨折的发生，而老年人骨折后因长期卧床，引起坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓形成等一系列并发症，严重威胁着患者的生命安全，也给家庭和社会增加了沉重的负担[1]。因此，如何有效地治疗骨质疏松症和预防骨质疏松性骨折就显得尤为重要。
目前，临床上骨质疏松症的最常用药物为钙剂（如碳酸钙）、维生素D3（如骨化三醇）和抗骨吸收药（如降钙素或口服双膦酸盐）。但由于口服双膦酸类药物对消化道的刺激性、鼻喷或注射用降钙素的过敏性、药物起效作用慢，以及患者的依从性差，使得患者擅自停用或漏服，阻碍了骨质疏松症的预防和治疗。第3代双膦酸类药物――唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，通过短时（15min）
静脉输注给药，患者有良好的耐受性，最大程度保证了药物的依从性和持续性，能够有效缓解骨痛，并逐渐增加骨密度（BmD），进而降低骨折发生的风险，其疗效已得到肯定[2]。
1唑来膦酸的作用机制
唑来膦酸是一种对骨具有特异性的双磷酸化合物，它能抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其主要作用机制是：通过抑制破骨细胞的活化及其增生来抑制骨质吸收，减少骨基质生长因子的释放；唑来膦酸类似焦磷酸盐的生物活性骨架对骨具有强烈的亲和力，特别是在骨骼代谢率高的部位，易于被具有破骨作用的破骨细胞摄取，因此在骨内十分稳定，作用持久；唑来膦酸具有抑制破骨细胞吸收骨的能力，通过降低破骨细胞对骨骼表面的吸附作用，抑制其生物活性，减少破骨细胞寿命，从而抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，抑制溶骨性病变、降低骨吸收、缓解疼痛；通过抑制甲醛戊酸途径以及干扰细胞周期，唑来膦酸还可以诱导破骨细胞和其前体细胞的凋亡过程，达到抗骨质吸收的目的[3]。体外实验证明，唑来膦酸也可以作用于人类成骨细胞（osteoblast）促进骨的合成代谢，并能影响成骨细胞前体的分化与增殖，促进骨的再生与形成[4]。
2唑来膦酸的临床应用
2.1绝经后骨质疏松症女性骨量保存随着绝经后雌激素介导作用减弱而逐渐降低，与此同时，自身BmD峰值也随之下降，因而女性骨质疏松症的患病率是男性的3倍左右。目前，大部分用于治疗骨质疏松症的药物通过抑制骨吸收作用平衡骨代谢障碍，维持正常的骨量和骨强度，从而减少女性绝经后的骨折发生风险，其中双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物[5]。
汪茜等[6]选择80例绝经后骨质疏松症患者，随机分成a、B两组，每组40例，钙尔奇D600mg+骨化三醇0.5μg设为a组；在此基础上加用唑来膦酸静脉输注给药为B组，治疗前及治疗后3个月、6个月分别用视觉模拟疼痛评分（Vasualananlogyscale，VaS）方法对患者进行疼痛疗效评估，同时测量腰椎及股骨颈BmD，结果，a组治疗后3个月VaS评分较治疗前明显下降
（p<0.01），治疗后6个月较治疗前下降更明显（p<0.001）；B组治疗后与同期a组比较，下降更明显差异有统计学意义（p<0.05，p<0.01）；a组3个月后腰椎（L2～4）侧位及左股骨颈BmD较治疗前均增加，差异有统计学意义（p<0.05）；治疗后6个月改善更明显，差异有统计学意义
（p<0.01）；而B组治疗3个月及6个月后腰椎（L2～4）侧位及左股骨颈BmD增加，较a组改善更明显，差异有统计学意义（p<0.01，p<0.001）。提示在单纯补充钙剂及骨化三醇基础上联用唑来膦酸钠治疗可显著缓解骨骼疼痛，提高绝经后骨质疏松症BmD，降低骨转换。
孙敬华等[7]将175名患者随机分为两组，采用随机对照研究，观察期为2年。实验组87例原发性骨质疏松症妇女口服元素钙500mg（碳酸钙）和阿法骨化醇1周后给予密固达[唑来膦酸，5mg・（100mL）-1]静脉输液，并比较治疗前后骨密度及肾功能的变化、骨折及不良反应发生率；对照组88例口服骨化醇及钙剂。结果显示，输注唑来膦酸后患者髋关节及腰椎（L2～4）BmD较对照组明显提高，疼痛较前明显缓解，肾功能无损害，连续输注无1例患者发生腰椎骨折，输注后2d
内不良反应为低热、关节痛、肌痛、流感样症状等，1例出现房颤。提示唑来膦酸对绝经妇女骨质疏松症的治疗安全有效，能够降低骨折的风险。
2.2老年性骨质疏松症骨质疏松症是中老年人常见病、多发病，具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高医疗费和低生活质量。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现[8]。随着我国社会老龄化的加剧，老年性骨质疏松症的预防和治疗也显得尤为重要。
翟明玉等[1]临床收集120例老年严重骨质疏松症患者，随机分为治疗组（60例，平均年龄67.6岁），给予钙尔奇+阿法骨化醇+唑来膦酸钠；对照组（60例，平均年龄66.4岁），给予钙尔奇+阿法骨化醇。治疗前与治疗2周以后对两组患者疼痛程度进行评估，测定两组患者治疗前和治疗12个月后髋部及腰椎的BmD，检测治疗前后血钙、磷、碱性磷酸酶（aKp）水平变化，观察治疗过程中药物不良反应状况。结果显示，排除3例治疗中脱落患者后，治疗组（57例）骨痛缓解程度及骨密度改善程度明显优于对照组（53例）（p<0.05）。治疗组aKp较治疗前明显下降，两组血钙、血磷及对照组aKp治疗前后无明显改变（p>0.05）。提示唑来膦酸钠对于严重老年性骨质疏松症患者能显著缓解骨痛，提高骨密度。
2.3激素诱导性骨质疏松症糖皮质激素被广泛用于治疗炎症及免疫调节紊乱性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。然而，长期连续使用会导致如骨质疏松、增加骨折风险等不良反应，研究发现，连续使用3个月的糖皮质激素会增加上述风险[9]。
陈根强等[10]选取糖皮质激素诱导的骨质疏松患者120例，随机双盲试验，分为唑来膦酸组和利塞膦酸组，每组60例，疗程均为12个月，比较两组患者的骨密度及血清β-CtX及骨形成标志物pinp浓度等指标，结果显示，唑来膦酸组患者治疗后血清β-CtX浓度远低于利塞膦酸组患者血清浓度（p<0.05）。提示唑来膦酸静脉滴注能够显著增加腰椎及股骨颈骨密度基值，降低β-CtX及pinp血清浓度，治疗效果远优胜于利塞膦酸。
3唑来膦酸的经济学分析
目前，临床上治疗骨质疏松症的常用药物有抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨矿化盐及中成药等，但对于慢性病既要考虑疗法安全性、有效性，也要考虑其经济因素，使疗效性价比最优化。
李玉玲[11]将300例患者随机分成3组，a组给予阿仑膦酸钠维D3片70mg，每周1次，晨起
1片；B组给予鲑鱼降钙素鼻喷剂，每日1次，每次100iU；C组给予唑来膦酸注射液4mg，每年1次。3组疗程均为1年，3组患者均同时补充钙剂，进行疗效观察，并采用药物经济学分析法进行经济学分析，结果显示，在骨疼痛症状改善方面：a组65.00%、B组50.00%、C组85.00%，C组疗效高于a组、B组，3组疗效比较，差异有统计学意义
（p<0.05）；经济学方面：a组、B组、C组的成本效果比分别是60.12，46.59，41.80，C组优于a组、B组，提示唑来膦酸组为疗效性价比最高。
4唑来膦酸的安全性和不良反应
静脉输注唑来膦酸后，常见的不良反应为类似流感的症状（如发热、关节痛、肌痛和骨痛）、疲乏、胃肠道反应、贫血、体虚、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等，大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可[12]。使用唑来膦酸有可能发生肾功能损害，这与双膦酸盐的快速肾排泄作用相关[13]。近年来，也有报道其他的不良反应，如对颌骨骨质的影响、全身皮疹、药物性肝损伤等。唑来膦酸的不良反应与其他二膦酸盐类药物有相似性，并且克服了口服二膦酸盐胃肠道反应大的不足，不良反应轻微而短暂。
为提高唑来膦酸的安全性，减少不良反应，应注意下列问题：禁止与肾毒性药物及其他二膦酸盐合并使用；孕妇、哺乳期妇女、严重肾功能不全者禁用；儿童使用的安全性及其有效性尚未确定；对本品及其相关药物过敏者禁用；心血管疾病、阿司匹林敏感性哮喘患者、血钙较低者慎用；慎与氨基糖苷类抗生素和强效利尿剂合用，可能引起血钙过低而导致危险；另外，与抗酸药、铁剂或含二价金属离子的药物合用，都会降低其生物利用
度[14]。
5小结
使用唑来膦酸治疗原发性和继发性骨质疏松症，给药途径方便，每年1次静脉输注给药，且持续时间不长，不影响患者的日常工作生活；经过对患者筛查，基本上无严重的药物不良反应轻微不良反应，可以耐受，多于治疗后3d内发生并缓解，心电图、肝功能及肾功能在给药前后无显著变化，说明药物有良好的安全性；尤其为不能耐受胃肠道刺激、吞咽困难和限制不能口服双膦酸盐药物治疗骨质疏松症的患者，和禁忌使用雌激素治疗的女性患者，提供了一种更好的治疗方法。唑来膦酸（每年4mg）静脉输注给药可确保患者的依从性，能够有效地提高患者BmD、缓解骨痛、降低骨折发生风险，是一种安全、高效的骨质疏松症治疗方法[15]。
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骨盐与骨质疏松的关系篇4
只补“主料”壮骨难
钙是人体内含量最多的元素，总量约有1200克，也是最容易缺乏的元素之一。其中99％贮存在骨骼和牙齿中，1％存在于血液和细胞外液中。血液中的钙水平保持在一个稳定的范围，对维持人体生命的正常生理活动有着重要的作用。为此，人自身有一套精确、灵敏的血钙稳定调节系统。在此系统的作用下，当人体摄入和吸收的钙不足时，骨骼中的钙就会释放出来，以维持血中钙浓度的稳定；反之，当摄入和吸收的钙满足人体代谢所需要的量时，其余的钙就会被储存于骨骼中，避免血钙过度升高。
骨质疏松与钙的关系的根本点在于，骨质疏松是由于人体内分泌代谢功能紊乱，钙、磷代谢失调，骨骼无法有效地吸收、利用钙元素。所以，不提高骨骼对钙元素的摄取率，任何形式的单纯补钙都是徒劳的。更关键的是，从体外补充的钙首先进入血液，血钙浓度提高了，但要让血钙转化为骨钙，还需要钙以外的物质来帮助，共同合成骨质。
补充“辅料”很重要
众所周知，骨质疏松等骨骼疾病的主要原因是缺钙，但是，许多人无论怎样补钙也不能控制住骨质疏松的发生。实验证实，如果缺乏胶原蛋白来吸附和固定钙，即便补足了钙这一主要原料，也无法达到理想的效果。
研究发现，骨质是由胶原蛋白网状结构和黏附在其中的钙盐组成的，胶原蛋白网状结构保持完整和强韧，才能够将钙盐固化在骨骼中，维持正常的代谢平衡。如果骨骼中的胶原蛋白大量流失，钙盐便缺少了可依附的结构，骨骼就会逐渐变脆。疏松，韧性减弱，易发生骨折。
因此在补充“主料”的同时，还得摄入足够的可与钙结合的“辅料”――胶原蛋白，才能使钙在体内较快地被消化吸收，到达骨骼部位并沉积。人体的脊椎骨、髋骨、关节和骨骺等部位，胶原蛋白含量高达90％以上。在骨骼的代谢过程中，骨丢失的80％都是胶原蛋白。随着年龄增长，人体自身合成胶原蛋白的能力逐渐下降。骨骼代谢长期处于负平衡状态，骨丢失大于骨形成，胶原蛋白的流失使骨骼腔隙和空洞越来越多，导致骨骼病变。
骨盐与骨质疏松的关系篇5
一、面对骨质疏松要知道些什么
（1）骨质疏松症是可防可治的慢性病。
（2）人的各个年龄阶段都应当注重骨质疏松的预防，婴幼儿和年青时期的生活方式都与成年后骨质疏松的发生有密切联系。
（3）富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡饮食对预防骨质疏松有益。
（4）无论男性或女性，吸烟都会增加骨折的风险。
（5）不过量饮酒。每日饮酒量应当控制：啤酒570ml、白酒60ml、葡萄酒240ml或开胃酒120ml以内。
（6）步行或跑步等能提高骨强度。
（7）平均每天至少20分钟日照。充足的光照会对维生素D的生成及钙质吸收起到非常关键的作用。
（8）负重运动可以让身体获得及保持最大的骨强度。
（9）预防跌倒。老年人90%以上的骨折由跌倒引起。
（10）高危人群应当尽早到正规医院进行骨质疏松检测，早诊断。
（11）相对不治疗而言，骨质疏松症从任何阶段开始治疗都不晚，但早诊断和早治疗均会大大受益。
二、发生骨质疏松的病因是什么
骨质疏松症受先天因素和后天因素影响。先天因素指种族、性别、年龄及家族史；后天因素包括药物、疾病、营养及生活方式等。年老、女性绝经、男性减退都是导致骨质疏松症的原因。
有以下因素者属于骨质疏松症的高危人群：老龄；女性绝经后；母系家族史（尤其髋部骨折家族史）；低体重；性激素低下；吸烟；过量饮酒或咖啡；体力活动少；饮食中钙或维生素D缺乏（日照少或摄入少）；有影响骨代谢的疾病；服用影响骨代谢的药物。
三、骨质疏松症怎样预防、治疗
人的各个年龄阶段都应当注重骨质疏松的预防，尤其是中老年人。婴幼儿和年青时期的生活方式都与日后骨质疏松的发生有密切联系，所以也不能疏忽。
人体骨骼中的矿物质含量在30多岁达到最高，医学上称之为峰值骨量。峰值骨量越高，就相当于人体中的“骨矿银行”储备越多，到老年发生骨质疏松症的时间越推迟，程度也越轻。
老年后积极改善饮食和生活方式，坚持钙和维生素D的补充，可预防或减轻骨质疏松。
（1）均衡饮食：增加饮食中钙及适量蛋白质的摄入，低盐饮食。钙质的摄入对于预防骨质疏松症具有不可替代的作用。嗜烟、酗酒、过量摄入咖啡因和高磷饮料会增加骨质疏松的发病危险。
（2）适量运动：人体骨组织是一种有生命的组织，人在运动中肌肉的活动会不停地刺激骨组织，使骨骼更强壮。运动还有助于增强机体的反应性，改善平衡功能，减少跌倒风险，这样骨质疏松症就不容易发生。
（3）增加日光照射：中国人饮食中所含维生素D非常有限，大量的维生素D依赖皮肤接受阳光紫外线的照射后合成。经常接受阳光照射会对维生素D的生成及钙质吸收起到非常关键的作用。正常人平均每天至少需要20分钟日照。需要指出的是：防晒霜、遮阳伞也会使女性骨质疏松几率加大。平时户外光照不足的情况，出门又要涂上厚厚的防晒霜或者使用遮阳伞，会影响体内维生素D的合成。
（4）骨质疏松症，从任何阶段开始治疗都比不治疗好。及早得到正规检查，规范用药，可以最大程度降低骨折发生风险，缓解骨痛等症状，提高生活质量。
骨质疏松的预防和治疗需在医生指导下进行，其防治策略包括基础措施和药物治疗两部分。
骨盐与骨质疏松的关系篇6
【关键词】伊班膦酸钠；阿仑膦酸钠；骨质疏松
【文章编号】1004-7484（2014）06-3771-01
现如今绝经后妇女骨质疏松症的患病率逐渐增高，引起发病有遗传、生活方式、营养等，主要原因是雌激素缺乏[1]；而对骨密度过低女性患者应采用双磷酸盐治疗，以增加骨量，提高骨密度，预防骨折发生。本文主要是针对伊班膦酸钠和阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松，现做出骨量变化和临床疗效的报道：
1资料和方法
1.1基本资料
选择2011年5月～2013年2月已经自然绝经至少2年以上的中高龄妇女76人，年龄为50至78岁，绝经年龄大于等于40岁；骨密度仪测量腰椎（L2～4）或者髋部骨密度BmD的t值小于等于-2.5个标准差。将其随机分为a（伊班膦酸钠组）、B（阿仑膦酸钠组）两组，每组38人。两组患者在性别、绝经时间、体质指数、腰椎BmD总髋BmD以及既往骨折率方面均无明显差异（p>0.05），具有可比性。
1.2方法
对所有绝经后骨质疏松患者均睡前服用元素钙和维生素D，用法用量为：元素钙500mg，维生素D200iU，每日1片。与此同时给a组（伊班膦酸钠组）患者每月服用150mg伊班膦酸钠片剂（规格：50mg/片）治疗，每次3～4片，注意餐前空腹服药，药后0.5～1小时内不要平卧；2次/d。给B组（阿仑膦酸钠组）患者服用70mg阿仑膦酸钠片（规格：70mg/片）治疗，每周服用一次。患者研究疗程均为1年。
1.3观察指标
使用双能X线骨密度测量仪（LUnaR，eXpeRt-XL型）分别测量腰椎与髋骨密度[2]，测量时间为治疗前后的6个月和12个月。并且在测量期间对患者进行常规实验室检查（血尿常规、肝功能等[3]）。
疗效评价指标：依据腰椎总髋骨密度BmD变化率=（试验后-实验前）/实验前×100%为标准。显效：总髋骨密度BmD变化率增加大于2%有效：总髋骨密度BmD变化率增加为0%-2%无效：总髋骨密度BmD变化率没有发生改变或下降。总有效率等于显效率率和有效率之和。
1.4统计学处理
2结果
2.1两组患者不同时间BmD的变化比较
治疗1年后，各项常规试验室检查都没有发现明显的异常。实验结果显示，a组在治疗6个月时腰椎BmD上升5.95%，股骨颈上升0.18%，髋部总量上升2.15%；12个月时上升11.25%，股骨颈上升3.68%，髋部总量上升1.98%；B组在治疗6个月时腰椎BmD上升7.43%，股骨颈上升0.21%，髋部总量上升2.35%；12个月上升13.24%，股骨颈上升2.88%，髋部总量上升1.99%；；二膦酸盐可明显改善两组腰椎骨量，两组不同时间比较骨量无明显差异（p>0.05），详见表1。
3讨论
随着年龄的提高，女性患绝经后骨质疏松的概率不断增加。而针对绝经后骨质疏松症的治疗，一般是在雌激素替代疗法、补充维生素D和钙剂的基础上，对骨密度过低并有骨折风险的女性患者采用双磷酸盐治疗，从而增加骨量，提高骨密度，进一步预防骨折发生[4]。双磷酸盐是如今临床疗效最好、应用最广、研究最全面的一类抗骨吸收药，对治疗各种骨质疏松效果明显。伊班膦酸钠相对于阿仑膦酸钠临床副作用少，服用方便，疗效确切，在临床治疗绝经后骨质疏松上发展潜力好；临床上有一定的优越性。
但美中不足的是骨质疏松是一个需要长期治疗的慢性病，对药物顺应性要求较高，而二磷酸盐的顺应性较低，有待日后研究进一步提高。
参考文献：
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骨盐与骨质疏松的关系篇7
【关键词】丹参酚酸；类风湿性关节炎；骨质疏松
类风湿性关节炎（Ra）在疾病发展和治疗过程中会并发骨质疏松，骨关节的破坏和骨质疏松是其致残的主要原因。新的研究表明[1]，骨矿密度减少在Ra病程早期就已经出现，抗骨质疏松的治疗在疾病早期即应考虑。此外，Ra引起骨质疏松跟激素疗法有关，糖皮质激素治疗Ra过程中会诱发或加重骨质疏松。选择有效的治疗方法，治疗Ra致骨质疏松成为临床科室研究的重点问题[2]。本研究通过对丹参酚酸抗Ra致骨质疏松的实验进行观察和分析，现报告如下。
1材料与方法
1.1材料首先建立Ra的大鼠模型，1月龄雌性SD大鼠每只于左后足跖皮内注射浓度为2.5mg/ml的Ⅱ型胶原蛋白（collagenⅡ，CⅡ）0.1ml（将酸可溶性CⅡ用弗氏完全佐剂配成于CⅡ浓度为2.5mg/ml乳剂）。1周后以相同剂量于每只大鼠尾部及左后足跖部加强注射1次。2周后把上述成功建立Ra模型的大鼠筛选出40只，随机分为生理盐水组、丹参骨宝高剂量组、丹参骨宝中剂量组、丹参骨宝低剂量组，每组10支。灌胃1次/d，连续给药12周。给药12周后处死取材。
1.2方法
1.2.1制备丹参总酚酸称取干燥至恒质量的丹参饮片适量，以80%的乙醇溶液为溶剂，按体积比1：5加入，置锥形瓶中，混匀，放入超声清洗器中超声提取30min，冷却至室温，过滤取滤液，滤渣再进行二次超声振荡提取，合并滤液，密闭冷藏保存，备用。采用Folin-Ciocalteu法测定总酚酸含量。
1.2.2通过eLiSa法对三种类风湿因子igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性率、抗CCp抗体和opG、RnaKL进行测定。
1.3观察指标观察研究对象三种类风湿因子igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性率、抗环瓜氨酸多肽抗体（抗CCp抗体）、骨保护素（opG）、核因子κB受体激活配体（RnaKL）指标变化情况：igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性率判定标准是≥20RU/ml。
1.4统计学方法采用统计学软件SpSS19.0建立数据库。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。p
2结果
研究对象igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性率、抗CCp抗体、opG、RnaKL情况，见表1。丹参骨宝高、中、低剂量组igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性素、抗CCp抗体、opG、RnaKL均优于生理盐水组，差异均具有统计学意义（p
3讨论
类风湿性关节炎（Ra）及Ra性骨质疏松是一种老年性、疑难性重症疾病，对人类和社会危害极大[3]。Ra患者的骨丢失有三种类型：关节软骨下骨和关节边缘骨丢失、受累关节周围骨丢失、躯干和四肢骨骼广泛骨丢失。研究证实[4]，在各关节骨质破坏的环境中，破骨细胞是骨侵蚀和骨质疏松的主要因素。此外，炎症因子作用下的成骨细胞加速凋亡和成骨细胞的功能下降，使Ra中的成骨细胞数量不足，功能不佳；在加上过度活化的破骨细胞系统，这就使得骨重建的平衡大大偏向骨丢失的一端。而治疗Ra过程中，大量使用糖皮质激素药物，会诱发或加重骨质疏松，因此糖皮质激素治疗Ra受到一定的限制。目前国内约有400万Ra患者，如能寻找到一种低毒有效的药物将大有市场[5]。因此，将丹参酚酸开发成防治Ra性骨质疏松的新药，将造福于广大Ra患者，具有良好的市场前景和具有广阔的发展前景。丹参是著名抗衰老中药，为唇形科植物丹参（salviamiltiorrhizabge）的干燥根，是著名的传统中药，具有抗氧化、改善微循环防止血栓形成等多种功能[6]。丹参可促进骨愈合，预防股骨头坏死，有效降低绝经期妇女骨质疏松血中骨吸收生物指标，还具有抗炎和增强免疫的调节作用[7]。近代已从中分离得多种化学成分，包括脂溶性成分和水溶性成分，水溶性成分有原儿茶醛、丹参素（丹参酸甲）、丹参酸乙等。丹参富含丹参素，丹参酚酸等具有抗脂质氧化、扩张血管、改善微循环作用，也具有抗炎和增强免疫的调节作用的活性成分[8]。但丹参酚酸是否对Ra性骨质疏松有预防作用未见有相关报道，本研究通过成功建立Ra模型的大鼠筛选出40只，随机分为生理盐水组10只、丹参骨宝高剂量组10只、丹参骨宝中剂量组10只、丹参骨宝低剂量组10只。结果：丹参骨宝高剂量组、中剂量组、低剂量组igG-RF、igm-RF、iga-RF阳性率、抗CCp抗体、opG、RnaKL均优于生理盐水组，提示丹参酚酸可以有效的改善风湿性关节炎并骨质疏松的各项因子阳性率和因子水平。
综上所述，丹参酚酸开发成治疗类风湿性关节炎致骨质疏松的相关药品或食品具有重要的社会意义和经济价值。
参考文献
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骨盐与骨质疏松的关系篇8
【关键词】血清骨源性碱性磷酸酶；类风湿性关节炎；骨质疏松；诊断治疗。
文章编号：1009-5519（2008）15-2297-01中图分类号：R5文献标识码：B
骨质疏松和内风湿性关节炎（Ra）是危害中老年人身体健康的常见病，都可造成患者骨关节骨质丢失和破坏，而且这两种疾病本身又有一定相关性，严重危害人类健康，而在其发生、发展过程中，患者大多存在不同程度骨代谢标志物骨源性碱性磷酸酶(Bap)水平的升高。现就我院2004年6月~2007年11月收治的30例骨质疏松症患者和30例Ra患者Bap水平的测定情况，与同期在我院体检的30例健康人群做对比，以了解Bap在该类疾病中的临床应用价值。
1材料与方法
1.1对象：30例骨质疏松症患者和30例Ra患者均系我院住院患者，年龄42~76岁，30例骨质疏松症患者中男14例，女16例，30例Ra患者中男12例，女18例，以上病例均为确诊病例，（其中Ra符合美国风湿病学院1987年制定的诊断标准；骨质疏松症经临床及放射线检查符合wHo1994年确立的诊断标准）。对照组：体检中筛选的健康人30例，年龄30~56岁，男15例，女15例。
1.2方法：对所选病例组及健康对照组由专人负责采集空腹肘静脉血，按要求做Bap测定。标本检测使用美国metra公司提供的试剂盒，将抗凝血以3000r/min离心15min，取血浆检测。
1.3统计方法：测定结果用均数±标准差表示，采用配对t检验。
2结果
2.130例骨质疏松症患者血浆Bap浓度为(30.6+16.0)iU/L；30例Ra患者血浆Bap浓度为(31.0+12.0)iU/L；健康人30例，血浆Bap浓度为(27.3+9.0)iU/L。
2.2(1)30例骨质疏松症患者与健康对照组血浆Bap浓度比较：差异有显著性意义（p
3讨论
骨盐与骨质疏松的关系篇9
【关键词】骨疏康胶囊；去卵巢；骨质疏松大鼠；骨密度；钙磷代谢
中图分类号R285.5文献标识码B文章编号1674-6805（2016）25-0159-03
【abstract】objective：toinvestigatetheeffectofGushukangCapsuleonosteoporosisinovariectomizedrataboutthebonedensityandmetabolismofcalciumandphosphorus.method：120SDfemaleratswereselectedandrandomlydividedinto4groups，normalgroup，modelgroup，Xianlinggubaogroup，Gushukanggroup，30ratsineachgroup.thenormalgroupwerenotgivenmoldingoperation，theremaining3groupsweregivenmoldingmethodoftheovariesremoval，10dafteroperation，administeredbydrugtreatment，themodelgroupwerefedwithnormalsaline，XianlinggubaogroupwereadministratedwithXianlinggubaowatersolvent，GushukanggroupwereadministratedwithGushukangwatersolvent.after90d，thedetectionofbonemineraldensityofthe4groupsofrats（BmD），bonemineralcontent（BmC），serumcalcium（Ca），serumphosphoruscontent（p）andotherindicators.Result：Comparedwiththenormalgroup，themodelgroupratsbonemineraldensityandbonemineralcontentweresignificantlydecreased，thedifferenceswerestatisticallysignificant（p
【Keywords】Gushukangcapsule；excisedovary；osteoporoticrat；Bonemineraldensity；Calciumandphosphorusmetabolism
First-author’saddress：ChinesemedicineHospitaloftai’an，tai’an271000，China
doi：10.14033/ki.cfmr.2016.25.086
近年来，随着人口老龄化程度的加深，绝经后骨质疏松的患者逐年增多，绝经后骨质疏松的发病机理复杂[1]，一般认为体内雌激素水平随着卵巢功能的衰退而下降，机体的骨代谢平衡被打破，体内的无机盐与有机质显著下降，全身的骨量下降，骨头的脆性增加，从而导致了骨质疏松的发生[2]。祖国医学认为，老年患者的肾气不足，天癸衰退，肾主骨生髓，肾气虚导致筋骨萎弱，从而出现了骨质疏松的各种表现[3]。基于此，如何从祖国医学的角度，对骨质疏松进行治疗是骨科医务工作者研究的热点[4]。仙灵骨葆胶囊在骨质疏松的治疗中应用已久，临床效果相对确切，骨疏康胶囊是应用祖国医学的传统理论结合现在制药工艺研发而成[5]，临床应用于骨质疏松的治疗中，但是在基础实验方面却没有相关研究[6]，笔者基于以上思路，将骨疏康胶囊应用于去卵巢骨质疏松大鼠中，希望从大鼠骨密度及钙磷代谢方面提供理论支持，现总结如下。
1对象与方法
1.1观察对象
选择大白鼠120只，纳入标准是健康雌性SD6个月的SpF级大白鼠，体重200～220g，由泰山医学院动物实验中心提供，实验动物的合格证书编号：鲁20130313002。
1.2药物与仪器
1.2.1采用药物本研究采用的药物是康辰骨疏康胶囊（生产厂家：辽宁康辰药业有限公司，国药准字：Z20060270，规格：0.32g/粒），由泰安市中医医院提供，按照成人与实验动物的体重剂量换算方式，成人的剂量为2.40g/（kg・d），大鼠的用药剂量为4.32g/（kg・d），打开胶囊，采用蒸馏水配成药液，对大鼠灌胃，正常组采用生理盐水灌胃，骨质疏松模型组采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃。
1.2.2实验仪器与型号骨密度仪采用的是通用电气医疗系统，美国生产，型号：prodigy，注册号：20043301375，产品标准号：YZB/USa0509。曝光参数：标准模式，电压（kV）：76.0，电流（ma）：0.150，时间（min∶sec）：4∶08。
1.3实验方法
1.3.1造模过程120只大白鼠中，30只作为对照组，不进行造模手术。选取90只进行造模，麻醉方法为腹腔注射10%水合氯醛，剂量为0.35ml/100g，麻醉成功后取大鼠俯卧位，定位为肋骨弓下，脊柱旁开1cm，备皮后逐层切开，仔细分离局部组织，首先找到输卵管，然后顺着输卵管找到卵巢，结扎输卵管，切掉卵巢，腹腔脏器复位，逐层缝合刀口，同样的手术过程切掉对侧的卵巢，术后为了预防感染，给予青霉素80万单位肌肉注射0.1ml[7]。
1.3.2分组方法术后3d，所有大鼠均正常存活，90只大鼠采用随机数字表法分为三组，每组30只，骨质疏松模型组30只采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组30只采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃，骨疏康治疗组采用骨疏康胶囊灌胃，液体量一样，连续灌胃90d。处死动物前要禁食12h，麻醉方式同前，手术取出双侧股骨，对取出的股骨进行编号，甲醛固定，进行下一步测定[8]。
1.3.3测定方法骨密度BmD与骨矿含量BmC的测定在给药90d后，以10%水合氯醛麻醉后用骨密度也对大鼠的全身各部位进行测定，麻醉后取腹主动脉的取血，静置2h之后，3000r/min离心后，取血清，大鼠血清钙含量（Ca）、磷含量（p）采用的是全自动生化检测仪器进行测定[9]。
1.4统计学处理
本研究的统计版本是SpSS20.0软件，数据的描述采用（均数±标准差）进行，采用单因素的方差分析，检验标准为α=0.05。
2结果
2.1四组大鼠骨密度及骨矿含量比较
与正常组比较，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，差异均有统计学意义（t=5.382、3.372、2.981、4.476，p
2.2四组大鼠血钙及血磷含量比较
与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，差异均有统计学意义（t=3.293、4.482，p
3讨论
本研究采用基础实验的方式，证明了祖国医学传统中药结合现在工艺研制的骨疏康胶囊对绝经后骨质疏松症的治疗效果[10]，为了充分模拟绝经后骨质疏松的病理状态，造模的方式选择为切掉卵巢的大白鼠，切掉卵巢后，大白鼠的雌激素水平直线下降，导致了骨质疏松的病理过程[11]，本研究中除了正常组之外，其余三组均进行了造模手术，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，说明造模是成功的。
本研究中的观察指标中，骨密度是重要指标之一，骨密度是判断骨质疏松的重要依据[12]，有研究显示，骨密度每减少一个标准差，其骨折的概率提高2.6倍[13]。本研究显示，与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的鼠骨密度及骨矿含量均显著升高，说明不论是服用仙灵骨葆胶囊还是服用骨疏康胶囊，大鼠的骨质疏松情况均显著改善。
血钙与血磷均是骨骼的重要成分，从侧面反映了骨代谢的情况[14]，本实验结果显示，与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，说明血钙与血磷测定能够从侧面反映骨质疏松的具体情况，血钙及血磷含量越高，骨质疏松越加严重[15]。与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，说明了仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊治疗的有效性；与仙灵骨葆组比较，骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，由此可见，骨疏康胶囊对骨质疏松的治疗效果要优于仙灵骨葆胶囊。
骨疏康胶囊的主要成份是大豆异黄酮、碳酸钙、维生素D、生地、茯苓、山药，具有补肾益气、活血壮骨的作用。有研究表明，骨疏康胶囊能够有效提高去卵巢大白鼠体内的雌激素水平，另外改善雌激素受体水平，发挥了类雌激素的效果，从而改善了骨代谢，降低了血钙与血磷水平，增强了骨密度[16]。
赵建平等[17]观察了骨质疏松胶囊对实验性骨质疏松大鼠骨密度的影响。方法采用了摘除大鼠双侧卵巢，术后4周，制造骨质疏松症模型，以骨质疏松胶囊1.0g/kg、2.0g/kg、4.0g/kg3个剂量灌胃去卵巢骨质疏松大鼠，连续12周，观察本品对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度、血液生化指标的影响。结果发现骨质疏松胶囊明显改善去卵巢骨质疏松大鼠一般状况，骨质疏松胶囊显著增加骨质疏松大鼠骨密度，抑制骨吸收、促进骨形成的作用，与本研究结论一致。
总之，中药复方制剂骨疏康胶囊与仙灵骨葆胶囊均能够改善去卵巢大鼠的骨质密度和骨矿含量，降低骨代谢相关的血钙与血磷水平，抑制骨吸收，促进骨生成，对于临床中两种药物的临床应用提供了理论参考，相比而言，骨疏康胶囊临床效果更佳，为骨疏康胶囊在绝经后骨质疏松患者的药物选择提供了更佳可靠的理论依据。
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骨盐与骨质疏松的关系篇10
[关键词]青娥丸；药动学；药效学；京尼平苷酸；补骨脂素；异补骨脂素
analysisonpharmacokineticspharmacodynamicscorrelationof
effectiveingredientsofQing′ewan
LiULing1，2，wenGZebin3，wanGHeng1，2，ZHUXingyu1，2，CHenZhipeng1，2，wULi1，2，Liweidong1，2*
（1JiangsuKeyLaboratoryofChinesemedicineprocessing，nanjingUniversityofChinesemedicine，engineeringCenter
forStandardizationoftraditionalChinesemedicineprocessingunderStateministryofeducation，nanjing210046，China；
2pharmacyCollegeofnanjingUniversityofChinesemedicine，nanjing210046，China；
3ChinapharmaceuticalUniversity，nanjing210009，China）
[abstract]tostudythepharmacokineticsofthreeactiveingredientsinQing′ewan，namelygeniposidicacid，psoralenandisopsoralen，inrats，inordertoinvestigatetheircorrelationintheantiosteoporoticeffecttheratsweretakenbloodfromtheireyesocketsatdifferenttimepointsafterbeingorallyadministeredwithrawandsaltprocessedQing′ewanGeniposidicacid，psoralenandisopsoraleninratsplasmaweredeterminedbymeansofUHpLCmS/mStodrawtheconcentrationtimecurvetheproliferationrateofosteoblastswastakenasthepharmacodynamicindex，anddeterminedbymttmethodtodraweffecttimecurveincomparisonbetweentheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurve，thebloodconcentrationsofgeniposidicacidandpsoralenwereclosetothepeakwhenthecellproliferationratereacheditspeak，indicatingagoodcorrelationbetweenthemthepeakbloodconcentrationofisopsoralenwasslightlylaggingbehindthepeakofefficacyaccordingtothecorrelationanalysisafterfittingtheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurve，saltprocessedQing′ewanhadabettercorrelationthantherawonetheaboveexperimentalresultsshowedthattheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurveofgeniposidicacidandpsoralenhadagoodcorrelation，andthecorrelationofsaltprocessedQing′ewanwasbetterthantherawone
[Keywords]Qing′ewan；pharmacokinetics；pharmacodynamics；geniposidicacid；psoralen；isopsoralen
doi：10.4268/cjcmm20162323
青娥丸首载于宋代《太平惠民和剂局方》，并收载于2015年版《中国药典》，主要用于治疗肾虚腰痛，起坐不利，膝软乏力。处方组成为盐杜仲、盐补骨脂、核桃仁（炒）以及大蒜[1]。
方中君药杜仲能促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞活性[2]。研究表明，杜仲中京尼平苷酸、紫云英苷、黄芩苷、咖啡酸4种成分有促进成骨细胞分化成熟的能力，是杜仲抗骨质疏松的活性成分。其中京尼平苷酸还能抑制成骨细胞D化为破骨细胞[3]。臣药补骨脂能刺激成骨细胞增殖，减少骨量丢失[4]；还有很强的雌激素样作用[5]。补骨脂中主要活性成分为香豆素类，包括补骨脂素和异补骨脂素等。补骨脂素具有植物雌激素作用[6]，能促进成骨细胞分化成熟[7]，抑制破骨细胞分化成熟[8]；异补骨脂素也具有雌激素样作用[9]，可选择性作用于雌激素受体，促进成骨细胞分化成熟[10]，还能与锌联合应用协同增效，促进成骨细胞相关转录因子的表达[11]，是补骨脂治疗骨质疏松的活性成分。基于方中杜仲、补骨脂药材的主要功效，结合两者主要化学成分的药理作用，复方青娥丸目前在临床上主要用于治疗骨质疏松症[1213]。实验采用UHpLCmS/mS监测青娥丸方中有效成分的药动学变化，以青娥丸生品与盐品含药血清对成骨细胞的增殖率为效应指标，评价青娥丸有效成分与其抗骨质疏松作用的相关性，进一步探讨青娥丸抗骨质疏松的药效物质基础。
1材料
11仪器与试剂
液相色谱输液泵（LC10atvp泵，日本岛津公司）；5500mS系统三重四级杆质谱仪（美国aBSCieX公司）；BeHC18分析柱（21mm×100mm，17μm，water公司）；C18保护柱（21mm×10mm，17μm，water公司）。
京尼平苷酸（纯度>990%，四川维克奇生物科技有限公司）；大黄酸（纯度>990%，中国食品药品检定研究院）；补骨脂素（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；异补骨脂素（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；滨蒿内酯（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；甲醇（色谱纯，加拿大Calepure公司）；甲酸（化学纯，德国merk公司）；去离子水为实验室自制。
青娥丸生品：杜仲、补骨脂、核桃仁、大蒜，以上4味按2015年版《中国药典》制丸；青娥丸盐炙品：将杜仲、补骨脂生品按药典标准盐炙后，加核桃仁、大蒜按药典标准制丸。
12实验动物
SpragueDawley大鼠，雌性各半，体重180～220g（南京中医药大学实验动物中心），动物合格证号SCXK（沪）20080016。
13细胞培养
绝经后妇女松质骨组织由江苏省中医院骨科提供，无菌条件取出绝经后妇女股骨松质骨组织，pBS冲洗3遍。剪成1mm×1mm×1mm的骨片。放入培养皿（瓶）中，加入αmem培养基，37℃培养24h后，弃去培养基，pBS冲洗3遍，加入胰酶消化1h，血清终止消化。加入含10%胎牛血清的αmem培养液培养，每48h更换培养液。7～14d后细胞开始贴壁。细胞汇合铺满细胞瓶后，使用胰蛋白酶消化，1∶3传代培养，实验采用p3代细胞。
2方法
21青娥丸生品及盐炙品的制备
取青娥丸生品和盐炙品各10g，置于圆底烧瓶内，精密加入超纯水100mL，加热回流提取40min，过滤，减压浓缩至01g・mL-1，备用。
22供试品溶液中京尼平苷酸含量的测定
取21项制备的样品，分别精密吸取青娥丸生品和盐炙品供试品溶液各1mL，用纯水稀释10倍，过滤（045μm微孔滤膜），取续滤液作为供试品溶液。采用上述色谱条件，测定供试品溶液中京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的含量，其中生品中京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素的质量分数分别为2126，2148，1563mg・g-1；盐炙品中京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素的质量分数分别为3147，2159，2053mg・g-1。
23药代动力学试验
231UHpLCmS/mS测定条件液相条件：流动相01%甲酸水溶液（a）乙腈（B），梯度洗脱，0～2min，5%～50%B，2～5min，50%～95%B，5～6min，95%B，6～61min，95%～5%B，流速03mL・min-1；柱温40℃；进样量5μL。
负离子模式质谱条件：离子源为eSi源；CUR：35psi（1psi=6895kpa）；CaD：8V；iS：5500n；tem：550℃；GS1：55psi；GS2：55psi；Ce：-181V；Dp：-550V；ep：-140V；CXp：-90V。用于定量分析的离子分别为[m+H]+m/z3729/1229（京尼平苷酸）和m/z2821/1830（大黄酸）。
正离子模式质谱条件：离子源为eSi源；CUR：35psi；CaD：8V；iS：5500n；tem：600℃；GS1：50psi；GS2：60psi；Ce：3022V；Dp：8613V；ep：653V；CXp：969V。用于定量分析的离子分别为[m+H]+m/z1872/1310（补骨脂和异补骨脂素）和m/z2072/1511（滨蒿内酯）。
232血清样品的采集及处理SD大鼠12只，随机分为生品组和盐炙品组，每组6只，实验前12h禁食不禁水，实验期间自由饮水，实验12h后进水。按照青娥丸水提物001mL・g-1的灌胃剂量给药。分别于给药后010，025，050，075，100，150，250，400，600，1000，1200，2400h经大鼠眼球后静脉丛采血约05mL，置肝素化试管中，3000r・min-1离心10min，分离血清，-20℃冷冻保存，备用。
取大鼠血清样品100μL置于10mL具塞离心试管中，加入内标液10μL，摇振，再加入300μL乙腈，涡旋混合3min，4000r・min-1离心5min，上清液转移至小ep管中，12000r・min-1高速离心3min，取上清液5μL用于UHpLCmS/mS分析。
24药效学实验
选择对数生长期中生长旺盛的人成骨细胞，按细胞密度为8×103个/孔，接种于96孔板中，每孔100μL，培养24h，去原培养液，换无血清培养液，饥饿细胞24h，弃去无血清培养液，向96孔板中加入20%浓度的各时间点含药血清培养液，以含10%胎牛血清的培养液为空白对照，每药重复6个孔，每孔100μL，分别培养48h后，弃去培养液，加入5g・L-1的mtt溶液50μL，37℃培养4h后，吸净上清液，每孔加入150μLDmSo，在摇床上振摇10min使结晶充分溶解，用酶标仪在490nm处测定吸光值。细胞增殖率=（a样品-a空白）/（a对照-a空白）×100%。
25统计学处理
实验中所有项目检测数据均以±s表示，采用excel软件和药动学计算程序DaS20处理，组间比较采用t检验。
3结果
31药动学结果
青娥丸生品及盐炙品的水提物灌胃给药后，采用已建立的UHpLCmS/mS分析方法，测定给药后不同时间点的大鼠血浆样品中京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的浓度，结果见图1。动力学参数通过DaS20软件进行处理，京尼平苷酸在大鼠体内的主要药动学参数见表1。从图1可知，灌胃给药青娥丸生品和盐炙品后京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的药时浓度曲线差异比较明显，表明盐炙对青娥丸中成分体内吸收影响较大。从表1的药代动力学参数可见，青娥丸盐炙品组京尼平苷酸的Cmax，补骨脂素mRt和tmax，异补骨脂素的aUC，mRt，tmax与生品组相比具有显著性差异，其他参数也有不同程度的升高，可能与盐炙增加了有效成分的溶出有关。
32药效学结果
青娥丸生品及盐炙品的水提物灌胃给药后，不同时间点的血清对成骨细胞具有一定的促增殖作用，其时间效应曲线见图2。
33药动学与药效学相关性分析
采用DaS20软件，对京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素血药浓度（X）与成骨细胞增殖率（Y）进行量效关系分析，用散点相关法，X取对数进行作图，见图3，以Y=a+b・lnX数学模型进行拟合，结果见表2。
由图3可以看出，京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的血药浓度与青娥丸生品及盐炙品含药血清促成骨细胞增殖能力之间具有良好的相关性，当京尼平苷酸血药浓度达到最大值时，其成骨细胞增殖率也达到最大值；当成骨细胞增殖率达到最大值时，补骨脂素和异补骨脂素的血药浓度也接近最大值，显示具有良好的相关性。
4讨论
根据受体动力学原理，药物进入机体后，先与体内特殊部位如受体相结合才能产生效应，药效强度与药物在靶部位的浓度相关。由于靶部位的药物浓度难以直接测定，一般通过检测血液中药物的浓度间接反映靶部位药物浓度，并以其预测药效强度，指导临床用药。但有时靶部位药物浓度与血药浓度并不一致，药效的消长规律也不一定与血药浓度变化过程完全同步。因此，研究药物动力学和药效动力学的相互关系，建立两者的相关性模型，对临床合理用药以及研究药物体内过程和作用机制具有重要意义。
现代研究表明，杜仲盐炙后能促进京尼平苷酸的吸收，增加其生物利用度[14]。补骨脂中补骨脂素与异补骨脂素在大鼠血液中的吸收与消除过程都较慢[15]，盐炙后能促进补骨脂素和异补骨脂素的体内吸收[16]。现有的研究大多关注于单味药材中单体化合物的药效学或药动学，未将两者结合，也鲜有研究中药复方活性成分pKpD的相关性。而中医药治疗疾病，基本是将中药配伍成复方用于临床，或制成不同剂型后进入体内起效，所以对于中药复方的研究尤为重要。本实验以复方青娥丸为研究对象，将京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的药动学与其促进成骨细胞增殖作用的药效学结果相结合，探讨3种成分药动学与抗骨质疏松作用药效学的相关性，更能阐明复方青娥丸抗骨质疏松作用的药效物质基础，从而更好地指导临床用药，该研究模式将在中药复方的研究中起到一定的示范作用。
实验结果发现，灌胃给予生品及盐炙品青娥丸水提液后，大鼠含药血清对成骨细胞的增殖均有促进作用，且盐炙品的效果较好。比较时间效应曲线和血药浓度时间曲线可以发现，在细胞增殖率达到峰值时，京尼平苷酸和补骨脂素的血药浓度也在峰值附近，两者具有较好的相关性。异补骨脂素的血药浓度峰值相对药效峰值具有一定的滞后性。比较生品及盐炙品各成分的药动药效相关性发现，盐炙品组各成分的相关性略高于生品组（异补骨脂素除外）。揭示盐炙后青娥丸中京尼平苷酸和补骨脂素与药效的相关性更高。
由于中药药效是多种成分相互协同作用的结果，故以中药某一单体成分进行药动学和药效学研究，并不能完全反映中药复方的真实情况。后续实验中，应建立中药多成分、多靶点的药动学和药效学研究，并建立合适的数学模型，更好的为临床用药提供参考。
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