生物制药的原理篇1
【摘要】目的：了解医院门诊处方中抗菌药物的临床分级使用情况。方法：随机抽取广州市某医院2006年12月－2007年1月的门诊处方样本共9172份进行回顾性调查，利用excel软件进行数据统计，并依据统计学方法进行综合分析。结果：9172份处方中共使用抗菌药物5405次，其中非限制使用药物、限制使用药物和特殊使用药物的使用率分别为45.48％，54.37％，0.15％。结论：各级抗菌药物中，限制使用抗菌药物总体上使用率较高，该医院抗菌药物的使用有一定程度的不合理现象存在。
【关键词】抗菌药物；分级；回顾分析；门诊处方；合理应用
1资料与方法
1.1资料:随机抽取我院2006年12月2007年1月的门诊处方，每月抽11天，共计9172张处方。
1.2方法:根据2004年10月9日卫生部、国家中医药管理局、总后卫生局颁布的《指导原则》中抗菌药物分级使用的相关规定，记录处方中抗菌药物的使用情况。以处方中每使用一次抗菌药物为一个统计单位，利用excel软件按诊室、使用药物次数分别统计抗菌药物的使用率，各级抗菌药物的使用次数及其频率，对抗菌药物的使用情况进行统计分析。病人姓名、性别、年龄、诊断、联合用药等内容不作统计。
2结果
2.1抗菌药物使用种类
2.1.1调查2006年12月2007年1月中共22天的门诊处方共计9172张，使用药品共18206次（不同剂型、不同规格作不同品种统计），其中使用抗菌药物5405次，占总用药量的29.69％。使用种类（数量）居前10位的抗菌药物使用情况见表1。由此可看出非限制使用和限制使用抗菌药物各占5种，无特殊使用药物，即临床使用较多的主要为非限制使用和限制使用抗菌药物。
2.1.2使用种类（数量）居前10位的抗菌药物共使用3228次，占总抗菌药用药量的59.72％。其中非限制使用抗菌药物使用1660次，占51.43％；限制使用药物使用1568次，占48.57％；无特殊使用药物。使用种类（数量）前10位抗菌药物的分级使用情况见表2。
2.2抗菌药物分级使用情况
2.2.1全院抗菌药物分级使用情况:本次调查中共使用了抗菌药物5405次。其中，非限制使用抗菌药物使用2458次，占45.48％；限制使用抗菌药物使用2939次，占54.37％；特殊使用抗菌药物使用8次，占0.15％。总体上限制使用抗菌药物使用频率②较高。各级抗菌药物使用情况见表3。
3讨论
按《指导原则》规定，医院使用抗菌药物按抗菌药物分级管理原则分为非限制使用、限制使用和特殊使用三类，并实行分级管理：（1）非限制使用药物一般为抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物；（2）限制使用药物系抗菌谱较广、疗效好但不良反应较明显或价格较贵的药物，例如第三代头孢菌素等；（3）特殊使用药物通常指疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种，例如万古霉素、第四代头孢菌素、两性霉素B、碳青霉烯类、唑烷酮类等，应严格控制使用。
选择抗菌药物时，原则上医生只能使用非限制使用抗菌药物，使用单一抗菌药物治疗，尽可能避免联合用药，且使用时间不能超过3天，使用的方式以口服或肌肉注射为主，严格控制静脉输液或静脉推注。根据患者病情需要，按临床治疗用药方案需要限制使用药物治疗时，应有药敏结果证实；若无，应由高级职称医师签名，无高级职称医师的科室须由科室主任签名或有感染专科医生会诊记录。确实需要特殊使用药物治疗时，应有具有高级职称的科主任签名或有感染专科医生会诊记录。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，次日必须有高一级或更高一级医师签名方可继续使用，否则药房有权拒绝发药［8,9］。
3.1基本情况:世界卫生组织推荐抗菌药物在医院内的使用率为30％以内，而在英美发达国家，医院抗菌药物使用率仅为23~25%［10］。本次调查中该院的抗菌药物使用率为29.69％，符合wHo推荐的水平，基本合理。但与英美发达国家相比，仍有一定差距，提示该院门诊使用抗菌药仍需加强管理。
3.2抗菌药物使用种类:从表1和表2可见，使用种类（数量）居前10位的抗菌药物共计使用3228次，占总用药量的59.72％，即门诊使用的抗菌药物多为此10种。其中，非限制使用和限制使用抗菌药物各占5种，使用频率分别为51.43％，48.57％，表明非限制使用药物使用频率较限制使用药物高，但两者相差不大（前者仅高出2.86％）；从表3则可看出，全院总体上限制使用药物使用率较非限制使用药物高（8.89％），不符合《指导原则》规定，说明该院临床使用抗菌药物仍存在一定程度的不合理现象。
3.3各科室抗菌药物使用情况：本次调查发现，该院各科室临床使用抗菌药物相差较大，这与各科室相应的感染性疾病有关，与其预防和局部用抗菌药物有关。如眼科使用非限制使用药物的比例高达91.89％，是因为该科室多使用氧氟沙星眼水、四环素眼膏等非限制使用药物作为眼部感染的局部用药；使用限制使用药物比较多的内科，是因为较多使用头孢类抗菌药物（此类抗菌药多为限制使用药物）进行治疗。从表3和表4还能看出，该院极少使用特殊使用药物，仅内科使用8次，仅占总用药量的0.15％，符合《指导原则》的相关规定。
3.4抗菌药物使用合理性分析：从调查结果可看出，该院抗菌药物临床分级使用基本合理，但仍存在一些问题：（1）病原学诊断及药敏试验率低。调查发现使用抗菌药物者，只有一半是经病原学检查确定病原菌，经药敏试验选择抗菌药物。大部分医师仍凭经验用药，处方中存在"撒大网捞小鱼"的现象，即一律使用广谱抗菌药。如表1可见，使用种类（数量）前10位的抗菌药物中，包括有头孢克肟、左氧氟沙星等7种广谱抗菌药物。（2）少部分特殊使用药物的处方不合格。在内科8张使用特殊药物的处方（使用的均为万古霉素）中，有2张处方没有高级职称的科主任签名或有感染专科医生会诊记录，不符合《指导原则》中的规定。（3）存在越线用药、轻度感染就用二线药物的情况。
4结论
本次调查表明，经过两年多的分级管理实践后，该院门诊病人抗菌药物使用率符合wHo推荐的医院内使用抗菌药物水平，但总体上限制使用药物的使用频率较高，各级药物在个别科室使用比例存在一定差别，表明临床使用抗菌药物还需加强管理。
在卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》后，经过两年多的分级管理实践，抗菌药物的合理使用取得了一定的成效［8,12,13］。但是仅仅依靠指导性而非强制性的原则或方案是不够的，因此必须在进一步加强抗菌药物合理使用监管考评力度的基础上，加强《指导原则》的宣传并制订切实可行的实施和奖惩细则，加强对临床用药安全性、有效性及合理性的监督和分析，加强对临床医务工作者的教育，严格按《抗菌药物临床应用指导原则》进行诊疗，明确诊断，正确选用病原菌敏感的抗菌药物，促进合理用药，使抗菌药物使用逐步走向科学化、规范化及合理化。
参考文献
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生物制药的原理篇2
关键词：医药品；生产；使用；环境保护；绿色药物化学
中图分类号：R954文献标识码：C文章编号：1672-979X(2007)07-0059-04
managementofmanufactureandapplicationofpharmaceuticalproductfromperspectiveofenvironmentalprotection
DUFu-qiang1,CaoGuang-mei2,1,FanGYu-chen1
(1.ShandongBausch&LombFredaphar.Co.,Ltd.,Jinan250014,China;2.SchoolofpharmaceuticalScience,ShandongUniversity,Jinan250012,China)
abstract：pharmaceuticalsandpharmaceuticallyactivemetaboliteshavebeenincreasinglydetectedinfieldsamples.inordertoabateandcontrolthisemergingclassofenvironmentalpollutants,itisofgreatsignificancetoeffectivelyregulateandmanagethemanufactureandapplicationofpharmaceuticals.Fromtheaspectsofpharmaceuticalgreenchemistryandcorrespondinggreentechnologies,reasonableapplicationofpharmaceuticals,treatmentofpharmaceuticalcontaminantsandsoon,thispaperreviewseffectiveprinciplesandwaysforthemanagement,applicationandtreatmentofpharmaceuticalproduct.
Keywords：pharmaceuticalproduct;manufacture;application;environmentalprotection;pharmaceuticalgreenchemistry
由于医药品的大量生产、使用和排放，在河流、湖泊、地下水等环境水体中不断监测到医药类污染物。现已报道的一系列监测结果表明[1,2]，人用和兽用药物及其代谢产物正成为一类新的环境污染物。这类污染物在环境中的主要释放途径有，制药厂污水和废渣的排放，医院、家庭过期药物和医用物品的弃置，药物经人和动物的代谢排出，兽禽养殖、水产养殖中含药物变质饲料和废水的排放。为控制和消减这类新的环境污染物，必须对医药品的生产和使用进行有效引导与管理，采用从源头预防污染的措施，在药物生产过程中减少或消除污染，合理使用医药品，减轻对人类健康和环境的危害。
关于医药品的清洁生产、合理使用、废弃处理和制药企业的绿色管理等方面，已有许多文献报道，医药和环境领域也分别开展了一些相关的研究[3]。现从环境保护的角度，就绿色药物化学和绿色制药技术、医药品的合理使用、医药类污染物的处理等方面，对医药品的生产、使用和处理过程中的有效管理原则和措施作一介绍。
1绿色药物化学和绿色制药技术
1.1绿色药物化学和绿色制药技术的定义
绿色药物化学是绿色化学和药物化学的重要交叉，是当今国际药物化学科学研究的前沿。它是以药物化学为基础，将绿色化学的基本原则引入药物的开发、合成和优化，以及天然药物的提取、分离和分析等过程，尽量预防环境污染，减轻环境压力，同时保证整个过程的最大效率和产品的最大药效[4]。美国化学会提出的绿色化学12项原则[5]，包括了绿色化学各个方面的内容，是对绿色化学最权威的解释和说明。其中大多数原则直接适用于绿色药物化学，只有少数原则不适用，如设计可降解材料。
绿色制药技术是在绿色药物化学基础上发展形成的技术，或将绿色化学的技术应用于制药工业。其特征是，它所考虑的药品生产路线与一般的传统生产路线不同，它把治理污染作为设计、筛选药品生产工艺的首要条件，研究和发展无害化清洁工艺，推行清洁生产[6]。理想的绿色制药技术应通过发展高效、合理、无污染利用资源的绿色化学新原理，以加大原料的原子利用率，减少或消除对环境有害的副产物，溶剂和试剂等回收循环再用为目标，利用环境友好的先进工艺技术，生产出对人类健康和环境更安全的医药产品。
1.2制药工业中的绿色化学技术
制药工业是关系到人健康的朝阳产业，绿色化学技术的引入和应用，不仅大大促进了绿色制药的发展，而且明显减少了有毒有害物质的排放，有助于实现制药工业的生态循环及药物生产的清洁化。这些绿色技术中主要的前沿科学技术是催化化学、不对称合成、组合化学、酶化学、微波化学、环境友好介质中的合成以及计算机辅助的绿色化学设计等；主要的前沿工程技术是反应精馏、分子蒸馏、双水相提取、超临界提取、熔融结晶、有机电合成和绿色制药工业设计技术等[6]。
制药工业中绿色化学技术充分显示了优异性。这些技术应用于化学制药工业，改革了化学制药中一些产品的传统工艺，提高反应收率，或采用不对称合成得到光学活性物质，使原材料得到较充分的转化，提高原子经济性，并且减少有毒有害物质排放量以达到零排放目的，实现绿色化。例如，生物催化是制备手性药物的一种很好的方法，提高了采用其它手性技术生产的单异构体化合物的纯度，它与化学催化（特别是一些重金属催化剂）相比，反应条件温和，对环境的污染很小[7]。再如利用水溶性均相络合催化，不仅具有催化活性高、选择性好等优点，更重要的是反应以水作为溶剂，安全、方便、易于分离，而且可避免生产过程中大量有机溶剂挥发对环境的污染。
制药工业中绿色工艺还应包括生产更多质量可靠，疗效确切，性能优良，使用方便的药物制剂。药物剂型是药物存在和给入机体的形式，其质量直接关系到治病救人的速度和质量。从环境保护方面考虑，要尽量采用环保安全的辅料、药物载体、包装材料等，以开发出高效、低毒、可控和使用方便的新剂型。此外，应适当延长药物制剂的保质期，以避免过期药物较早地进入环境而造成水体污染等。
1.3合理开发新的天然药物
天然药物是指从植物、动物和微生物等天然资源中开发出来的药物，是药物的重要组成部分。天然药物在广义上包含了中药，但与传统中药和西药相比更具特色。天然药物的来源广泛，可再生，其制剂安全高效低毒。我国具有数千年中医中药和民间医药的宝贵经验且天然资源丰富，开发和利用天然药物是我们独特的优势，天然药物是我国新药研发的重点。从环境保护的角度考虑，目前开发天然药物，应合理利用野生药用动植物资源，以切实保护生态环境。此外，天然药物的提取、分离和分析技术亟待提高。二氧化碳超临界提取技术环保经济，且不会给产品造成污染，是一种值得推广的提取分离技术。天然药物的生物有效成分的定性定量，需要更多的引入现代分析手段。原位分析技术既可以减少分析品暴露或释放到环境中的危险，又可提高分析效率，减少分析成本，是值得引入的分析技术[4]。
2对制药企业实施绿色管理
绿色管理是21世纪一种全新的管理理念，其内涵是以可持续发展思想为指导，以消除和减少组织的行为对生态环境的影响为前提，以满足消费者的需要为中心，通过生产、营销、理财等为实现经济效益、社会效益、生态效益的协调统一而进行的全过程、全员、全面的管理活动[8]。目前，企业绿色管理衍生出许多新的概念和模式，如绿色供应链管理、绿色物流管理、绿色企业文化管理和绿色经营战略管理等。这些管理模式已在国内各个行业不断地深入应用，制药行业关系到人民健康，制药企业必须实施绿色管理。
对制药企业实施绿色管理，除了推行清洁生产、实施iSo14001认证，重要的是树立企业绿色价值观，并将这种理念贯穿到制药企业的每个部门、每个活动环节，以形成绿色企业文化。构建企业绿色价值观，需要制药企业全面实施绿色管理模式，制定绿色企业战略，确定绿色发展规划；打造绿色供应链，实行从供应商到最终客户的全程绿色管理，运用绿色制药技术，推行清洁生产；开展绿色营销，树立良好的绿色形象[9]。
总之，制药企业实施绿色管理是一个长期、连续的系统工程，不仅需要企业内部每个部门、领导、员工的通力合作，更需要医药原料供应的绿色化，绿色制药技术的研发与应用，以及医药品的绿色营销、合理使用与安全回收处理等。
3医药品的合理使用与回收
3.1减少滥用医药品
医药类污染物在环境水体中大量存在，致使环境菌群抗药性增加，这与抗生素等医药品的滥用不无关系[10]。医药品的大量不合理使用不仅增加了药物滥用者对机会性感染病原体的易感性，严重影响人类健康，而且增加了医药品作为环境污染物，进入水体、土壤等自然基质的几率。目前，国内外滥用抗生素的情况严重，美国每天的处方中，有1.5亿张是抗生素，其中50%是不必要的；我国住院患者的抗生素使用率高达80%，其中广谱抗生素和联合使用抗生素达58%，远远高于30%的国际水平[11]。在畜牧水产养殖上，大量或过量使用抗生素和激素类药物，易使养殖区附近地域或水域遭受污染。环境监测的报道中，抗生素、激素、消炎药是经常检测到的医药类污染物。为控制和消减环境中医药品的浓度水平，必须减少并遏止医药品的滥用。
控制医药品的滥用，需要全社会的通力合作。首先，必须制订减少药物滥用的相关制度，并加强宣传教育，充分认识药物滥用与药物进入环境的危害。其次，医疗卫生系统要改变不合理的给药处方，提高医药品使用的有效性；特别要避免抗生素的滥用，减少产生抗生素耐药性的机会。此外，要合理使用兽药、渔药，完善动物性食品安全法律和标准体系，推广使用高效、低毒、无害、无残留兽药，严格规定和遵守兽药的使用规定，以减少药物残留及其进入环境的可能性。
3.2过期失效药品的回收
家庭备药已成为许多家庭的习惯，药品储存品种、数量均在递增[12]；但一些过期和保管不当失效的医药品被大量存放或随意丢弃，带来巨大的浪费和潜在的隐患。药品过期后，不仅可能失去原有的治疗作用，而且可能因内在质量等发生改变，产生对人体有害的物质，损害健康。随意丢弃过期失效药物会造成环境污染，也会危害人体健康。直接暴露在自然环境下的废弃药品，特别是抗生素类药品，会对水源造成污染，也容易使一些病菌产生抗药性。大量药品的失效也造成了资源的浪费[13]。总之，过期药品造成用药安全、环境污染和资源浪费等问题，而目前我国对过期药品的控制方法尚不完善。必须采取有效措施，建立过期药品管理机制，实现对过期药品的全面控制，从而降低过期药品的产生数量，减少其潜在危害。
控制与管理过期失效药品，首先应提倡医药品的绿色消费，引导家庭合理贮药，从源头上减少过期药品的数量。目前一些不合法的医药品促销使消费者陷入“购药-过期-再购药”的怪圈，对此应加强法律监管，并引导消费者合理消费，避免“盲目”购药和“囤积”药物。
回收和处理过期失效药品，还应建立长效回收机制，安全处理过期医药品。有效回收可避免家庭过期医药品的随意丢弃，减少药物进入环境的可能性；安全处理是避免药物因销毁处理不当而引发二次环境污染。虽然，近年企业和药店进行了较多的有偿回收、“以旧换新”等活动，但过期药品的回收缺乏长效机制[14]。同时，对回收的药品，现有的处理方法一般是直接的露天焚烧与填埋，这势必危害环境；应采用专业的环保销毁设施，以彻底转化特殊性质的药物为无害的气体、残渣等。
医药企业、医院、药店还应积极运用管理学的控制理论，综合采用前馈控制、同期控制和反馈控制，对医药品的生产和销售进行调节，以实现对过期药品的全面控制[13]。例如，药品生产企业通过调研等方式，较准确地预测市场需求，避免过量生产，从而在药品出厂时就降低药品过期的可能性。
4医药类污染物的处理
含有医药类污染物的废水主要有医药生产废水、医院废水、居民生活污水以及畜牧水产养殖废水。制药废水一般浓度高、毒性大、色度深和含盐量高，特别是生化性很差，属难处理的工业废水[15]。现行废水的处理工艺中，以生物法为主[16]。但在污水处理过程中，某些药物不能完全被生物降解，其中疏水性的化合物可能富集于污泥，污水处理厂的出水也会含有部分药物，以至环境中医药类污染物大量存在与检出。为减少和控制医药污染物向环境的输入，必须开发高级氧化技术，或者发展绿色水处理技术用于医药废水的处理。
水处理中的绿色技术是指先进、无毒和环保无污染的高级氧化技术及其他先进技术，如电催化氧化法、超临界水氧化法、超声波降解技术及膜处理技术等。在现行处理工艺中，应开发结合多种技术与生物法的组合工艺，发展现实可行的绿色技术。对于医药品生产废水和废渣的绿色化处理，文献多有报道。例如应用高级氧化技术-生物法处理抗生素废水时，高级氧化技术能首先破坏或降解抗生素活性，使其中难于生物降解的物质转化为易于生物降解的小分子物质，即消除抗生素对微生物的抑制作用，提高废水的可生化性，后续生物处理难度将大大减小[17]。理想的绿色技术是零排污技术，代表了21世纪水处理技术的发展方向[18]。在制药企业和水处理厂推广应用绿色水处理技术，可以有效地减少医药类污染物向自然水体等环境基质中的输入，也是医药品的生产使用管理中的重要辅助内容。
5结论与展望
从环境保护角度考虑医药品的生产使用管理内容繁多，但归纳起来，医药生产过程中绿色制药技术的应用，绿色天然药物的开发，绿色管理理念的实施，是从源头上控制、消减或杜绝医药类污染物输入环境；医药品使用时，制止药物滥用，并有效减少医药品的过期失效，是在医药品的流通使用过程中对医药产品的绿色化管理，以降低此类污染物进入环境的几率；开发绿色水处理技术和工艺，对医药废水进行有效处理，是将已产生的医药污染物完全降解矿化，以实现零排污。
对医药品的生产、使用与处理实现绿色化管理，对于环境保护和可持续发展，具有重要意义，已引起医药行业和环保工作者的广泛关注，从环境保护角度加强医药品的生产使用管理势在必行。
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生物制药的原理篇3
【关键词】抗菌药物;计算机网络;监控管理
【中图分类号】R197.324【文献标识码】a【文章编号】1006-1959(2009)09-0038-02
抗菌药物合理应用管理是医疗管理的重要内容,关系到医院医疗质量和医疗安全[1]。广谱抗菌药物的广泛应用造成医院感染病原菌耐药性增加及真菌感染率上升,延长了患者住院时间,增加了医疗费用。为了加强医院感染管理,改变传统人工监测费时、费力、存在一定误差的问题[2],近年来,国内研制开发了不少医院感染监测软件,对抗菌药物监测给予了不同程度的关注[3]。通过对抗菌药物应用情况实施有效监控,短时间内完成了大量监测数据的汇总分析,为管理层决策提供了客观依据,但工作中仍存在不少问题亟待解决。为此,我们在医院感染监控管理系统的平台上构建了抗菌药物监控子系统。
1抗菌药物监测系统的构建
该系统是我们研制的医院感染监控系统的一个子系统,采用C/S+B/S架构,结合JavaScript+aSp+XmL+webService等先进开发技术,以microsoftSQLSeRVeR2000为后台数据库,与“军卫一号”医院感染信息系统、CiS系统、LiS系统接口进行数据整合,并可导入excel表格,对原始数据进行整理、筛选、排序、统计,完成制表、制图等多项工作;也可直接通过SpSS统计软件进行更加复杂的统计学处理,使数据运用更灵活,效率更高。
2抗菌药物监控系统的功能特点
2.1抗菌药物应用统计分析具体到每位医生:系统根据用户名获得每位医生应用抗菌药物的信息,按照预先设计的程序进行汇总、统计和分析处理,对不合理用药的医生按顺序排列,并将结果发送到各终端机。各科室、职能部门及管理层人员点击进入浏览界面,即可掌握每个医生抗菌药物应用的详细信息。
2.2引入抗菌药物应用合理性评价标准:以流行病学统计方法推荐的限定剂量和药物利用指数作为评价合理用药的依据,以0.5≤DUi≤1.0为用药合理的过滤条件[4],对全院、各科室及每个医生应用抗菌药物的合理性进行汇总评价,将结果反馈到终端机的同时,保存数据于信息库中,方便查询和回顾性总结分析。
2.3执行抗菌药物权限管理制度:根据卫生部规定的抗菌药物分级管理原则,结合医院用药和人才队伍现状,将抗菌药物级别属性、医生职称、使用权限和医生处方权审批信息等编入系统,对越权或未取得处方权医生开具的医嘱,系统自动拒绝提交,使其应答无效。
2.4建立病原菌及耐药菌信息库:系统自动从微生物实验室采集细菌培养和药敏试验的相关信息,对病原菌耐药性变迁进行监测和综合分析,预测病原菌分布及潜在的多重耐药引发医院感染的动态趋势;对特殊耐药菌,如mRSa、mRS、ampC、VRe、esBL-S、mDR-tB和新发病原菌进行重点监测,为及时发现特殊耐药菌在医院内的流行提供重要信息;方便医生在病原学送检结果出来前,通过查询病原菌及耐药菌信息库,了解本科室病原菌及敏感抗生素,以此为参考选择抗菌药物。
2.5设置不合理用药预警程序:根据某院连续5年抗菌药物监测结果,结合抗菌药物应用的实际情况,设置抗菌药物预警值,包括全院、各科室及历史同期最高警戒指标等。当超过预警值时,系统会自动在对话框进行预警提示。用户也可根据实际要求自行设置预警次数、预警周期、预警值和预警时间。
3讨论
抗菌药物滥用可导致细菌耐药菌株增加,药源性疾病增多,社会医药资源浪费等一系列问题[5]。合理应用抗菌药物对于防治医院感染具有十分重要的意义[6]。随着医院信息系统的成功实施与运行,为抗菌药物及耐药菌株监测搭建了一个良好的平台,建立数字化、电子化、智能化和个性化抗菌药物监控管理系统乃众望所归[7]。目前使用的抗菌药物监测系统,主要是通过在院病人网上信息、门诊病历和门诊处方等途径获得抗菌药物相关信息,对全院抗菌药物应用情况进行统计分析,制订宏观管理策略,促进抗菌药物的合理应用[8-10]。
运用该系统,一是可以改变以往抗菌药物质量控制按科室兑现,没有将责任具体归属于医生个人,导致医生合理用药意识淡薄,影响抗菌药物管理成效的缺陷;二是使管理层在掌握全院和各科室抗菌药物使用情况的同时,可获取每个医生抗菌药物使用的详细信息,使不合理用药责任和处罚直接落实到个人,有利于提高抗菌药物管理成效;三是便于专职人员针对每个医生用药过程存在的具体问题,进行一对一的帮助与指导。
通过抗菌药物监控系统,实施抗菌药物权限管理,增加了对限制性抗菌药物、特殊抗菌药物的内部控制环节,克服抗菌药物使用的随意性;抗菌药物应用预警值的设定,可随时提醒医生规范用药行为,逐步养成合理的用药习惯,促进抗菌药物使用的规范化、标准化和科学化;病原菌及耐药菌信息库的建立,为临床医生充分利用区域内细菌培养和药敏试验结果,科学使用抗菌药物提供了参考依据,减少了经验性用药和盲目用药。
应用抗菌药物监控管理系统,对每位医生抗菌药物应用的合理性进行智能评价,不仅可以提高抗菌药物动态监控管理成效,达到抗菌药物监测、预防、控制一体化管理的目的,而且可以使管理层从中了解各个医生的医疗技术水平和职业道德修养,加强医疗机构人才队伍和行风建设。
参考文献
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生物制药的原理篇4
为了推动合理使用抗菌药，规范医疗机构和医务人员用药，2004年8月卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》(以下简称《指导原则》)，要求各级各类医疗机构和医务人员认真学习，贯彻执行，同时责成各级医疗机构结合实际情况制定“抗菌药物临床应用实施细则”。直至2007年1月，上海市卫生局公布了“上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则（试行）”(以下简称《实施细则》)，并从3月起正式实施。《指导原则》和《实施细则》都是临床应用抗菌药的规范性文件，各医疗机构和医务人员都应高度重视、切实执行。
1《实施细则》的特点
1.1基本内涵与《指导原则》相符
《指导原则》包括四部分。前两部分为主体，第一部分从抗菌药物治疗性应用、预防性应用和在特殊病理、生理状况患者中应用三方面规定其基本原则，临床各科医师、药师等专业人员应予掌握;第二部分为“抗菌药物临床应用的管理”，就抗菌药物实行分级管理、加强病原微生物检测及加强合理用药管理与督查提出具体要求。后两部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项”及“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”实际上属附件，其内容大多可在经典专业参考书上查到。
上海市卫生局出台的《实施细则》从上海的实际情况出发，将卫生部《指导原则》的基本内容重新组合成“抗菌药物临床应用细则”和“抗菌药物临床应用管理”两部分。前一部分包括《指导原则》的第一部分“抗菌药物临床应用的基本原则”和第三部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项”。后一部分将《指导原则》的第二部分“抗菌药物临床应用的管理”更加具体化。至于《指导原则》的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”被省略，没有列入。
1.2规范更具体、细致
针对临床上滥用抗菌药物的主要问题，着重在预防用药上规定得更加具体。例如“内科、儿科领域抗菌药的预防应用”一项中，《实施细则》除了重复《指导原则》规定的3条适应证，强调指出“对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药”外，还特意列表阐明“抗感染药在预防某些细菌和病毒感染时的应用”，其中有预防用药指征的包括风湿热复发、流行性脑脊髓膜炎、结核病、新生儿淋菌性或衣原体眼炎、流感嗜血杆菌脑膜炎等十余类对象，对其用药品种、剂量以及用法和疗程均作详细说明，使临床实施有据可依。同样，《实施细则》按《指导原则》就不同种类的外科手术列表规定是否需预防用药以及具体用药品种、用药方案与疗程，从而形成统一的外科预防用药规范。
1.3抗菌药物分级管理办法具体《指导原则》明确提出各级医疗机构抗菌药物分级管理的原则，但没有限定如何进行分级。而《实施细则》根据抗菌药物的作用特点、疗效和安全性并结合上海的社会经济状况、药品价格等因素，将百余种药物具体分为“非限制使用类”、“限制使用类”和“特殊使用类”，且不同级、不同种类的医院包含的品种有所差别，以促进全面、合理地推行分级管理。
三级和二级医疗机构列入分级管理的抗菌药物及剂型共124种。属“非限制使用类”的有35种，均为长期临床应用证实的安全、有效且价格相对较低的品种，各级临床医师可根据对患者的诊断和其病情选用。大致包括青霉素、耐酶青霉素中注射用的苯唑西林和氯唑西林，氨基青霉素中的口服阿莫西林和注射用的氨苄西林，广谱青霉素哌拉西林，第一代、第二代头孢菌素，红霉素及20世纪80年代的大环内酯类，林可霉素类，注射用磷霉素，复方磺胺、呋喃类、甲硝唑、黄连素和制霉菌素。这些品种加上“限制使用类”的5种口服制剂（庆大霉素、吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）也按“非限制使用类”管理，故基本上能满足大多数门、急诊和部分住院患者治疗的需要。属“限制使用类”的74种，鉴于抗菌特点、安全性和对细菌耐药性的影响，价格相对略高，需对其临床适应证或适用人群加以限制，故临床医师在患者病情需要应用时，应受到主治医师以上专业技术职务任职资格的人员的监督检查，留下相关医疗文书记录和签名。该类大致包括广谱青霉素中的美洛西林和阿洛西林，第三代、第四代头孢菌素，β-内酰胺酶抑制剂复合剂，头霉素类中的头孢西丁和头孢美唑，氨基糖苷类、口服四环素类、氯霉素、新型大环内酯类、喹诺酮类主要品种，替硝唑和奥硝唑，抗结核药和大多数抗真菌药，更能满足包括大多数较重感染患者和部分耐药菌感染患者的需要。其中，头孢地嗪，大多数口服第三代头孢菌素，头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，奈替米星和异帕米星，奥硝唑，除氟康唑以外的抗深部真菌药共14个品种在二级医院按“特殊使用类”管理。属“特殊使用类”的有15个品种，某些用于治疗高度耐药菌感染，一旦细菌对其出现耐药，后果严重;某些为新上市品种，对其疗效或安全性的临床资料尚不多，或并不优于现用品种;不少品种价格相对较高，因此患者病情需要应用时，应经感染专科医师或有关专家会诊同意，经具有高级专业职务任职资格医师签名并应有相关医疗文书记录方可选用。包括碳青霉烯类，头孢米诺、拉氧头孢、依替米星，多粘菌素，万古霉素与去甲万古霉素，替考拉宁、夫西地酸、伊曲康唑针剂，伏立康唑和卡泊芳净等。
对于一级医疗机构，92种抗菌药品也分成三类管理。“非限制使用类”34种，基本上与三级、二级医院相似，但多了青霉素V、苄星青霉素、林可霉素口服剂、磺胺嘧啶口服剂、联磺甲氧苄胺口服剂这5种，少了苯唑西林、氯唑西林、哌拉西林，头孢丙烯、磷霉素钠针剂和制霉菌素口服剂这6个品种。“限制使用类”（43种）和“特殊使用类”（15种）共58种，与三级、二级医疗机构的“限制使用类”相比，删除了其中抗菌特性类似，主要针对耐药明显病原、毒副作用较明显、基层较少应用或价格较贵的品种，包括：广谱青霉素中的阿洛西林，第三代头孢中的头孢唑肟与头孢地嗪，大多数口服第三代头孢，第四代头孢菌素，大多数β-内酰胺酶抑制剂复合剂（阿莫西林/克拉维酸针、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦），氨基糖苷类中的奈替米星与异帕米星，氯霉素，替硝唑与奥硝唑，部分抗深部真菌药（两性霉素B与氟胞嘧啶）及特比奈芬共23种,但增加了小诺米星、吉他霉素这2个品种，以及三级、二级医院中属“非限制使用类”的苯唑西林、氯唑西林、哌拉西林、头孢丙烯和磷霉素钠针剂。所有的品种已能满足基层医院日常医疗的需求，且大多属安全、有效、价格较低的品种。
所有的常规抗结核药在二、三级医院的呼吸内科，按“限制使用类”管理，但对非呼吸内科则按“特殊使用类”管理，在所有二、三级医院的结核病科或一、二、三级结核病专业防治机构却按“非限制使用类”管理。
1.4强调抗菌药的管理建章、责任追究
《实施细则》从上海实际出发，强调药事管理措施具体到位，包括医院必须设立“抗菌药物临床应用管理小组”，并规定人员组成、职责、任务;每一通用名药品的剂型只能选定1～2家生产企业的产品，定期公布抗菌药使用情况，实行动态监测，超常预警;每年至少进行合理用药培训2次，并作检查、考评和处理,切实纳入医疗质量与综合目标管理考核体系。
2执行《实施细则》必不可缺的措施
抗菌药物作为最常用、最普遍应用的药物，虽然长期推荐合理应用，但收效甚微。笔者分析最主要的原因不外乎两条：一是我国医学教育“重诊断轻治疗”，多年来医药院校的学生在校均未经正规的药物治疗学培训，以致造成几代人“先天缺陷”;二是对临床合理用药缺乏严格的药事管理。这次贯彻《指导原则》与《实施细则》恰恰为纠正滥用抗菌药创造了良好的条件，我们应以此为抓手规范医务人员用药。
2.1切实发挥药事管理委员会和抗菌药物临床应用管理小组的作用
实践证明，缺乏强有力的行政管理措施不可能有效推行合理用药。因此，各级医疗机构首先应将管理队伍建立起来，将分管领导、责任部门、相关专家与医药卫生技术骨干整合到一起，结合实际建章立制，统一规划、分工负责，只要持之以恒，一定能看出成效。
2.2分类、分批对医药人员进行培训
应由分管领导、临床专家和临床药学专家亲自授课，宣讲两个文件的精神与具体规范，使每一个相关员工知晓。培训的重点放在合理用药重要性、抗菌药物应用的基本原则和相关规章制度。内容包括：⑴严格治疗性与预防性用药的适应证;⑵如何尽早确定致病原针对性选择有效、安全、适当、经济的抗菌药;⑶如何科学地给药（途径、剂量、次数、疗程、联合用药）;⑷特殊生理、病理状况下的患者的用药;⑸分级管理内容及管理、督查、奖罚、考评等规章制度。对于抗菌药物使用量大的临床科室与药剂科人员、医药院校实习学生应列为继续教育的必修课系统培训。某些细节需具体讨论，统一看法落实措施，做到管理“细而不死”。例如单纯病毒感染者不用抗菌药物时，或免疫缺陷者发热可能为细菌、真菌感染需用抗菌药物、抗真菌药物时，都应向患者解释说明，作相关化验和辅助检查，并在病史上留下具体诊断记录和暂不用药或考虑用药的依据。
2.3完善标准的病原微生物实验室，充实力量，实行质控
完善与临床密切联系的病原微生物实验室是保证病原菌培养、鉴定、药敏试验质量的基础，也是确保临床合理应用抗菌药物，提高治疗诊断水平的必备条件。不少医疗机构的微生物实验室还没有达到标准，缺乏严格的质控，对于分枝杆菌、支原体、衣原体、真菌、厌氧菌的病原诊断存在更大的缺陷，应给予足够的重视，必要的人力、物力、财力投入应得到充分保证。
2.4鼓励临床药学、临床微生物专业人员到临床一线
应鼓励药学、临床微生物专业人员到临床一线，使其充分发挥专业特长，协助临床医师合理用药。
2.5对患者做好耐心细致的宣教
没有患者及其家属的理解与配合，合理应用抗菌药是句空话。针对“抗菌药是退热药”、“抗菌药能防所有感染”、“新药、贵药总比老药好”、“用多个抗菌药总比用一个药保险”、“用抗菌药就得静滴”等误区，医药工作者要借助公众媒介，宣传科普知识，促进市民科学意识的提高。应利用医院科普宣传阵地和从医过程，尽可能做好对患者的宣传解释工作。
3持之以恒推行规范用药
生物制药的原理篇5
【关键词】基层医院;合理用药;探讨
【中图分类号】R969.3【文献标识码】a【文章编号】1007-8517(2010)14-229-2
随着医药卫生事业改革的逐步深入,药学服务理念的更新,医院药师的工作重点已逐渐从药品的供应向临床药学服务转变。建立以患者为中心的药学服务模式,开展合理用药为核心的临床药学是提高医疗质量的重要环节[1]。由于基层医院的临床医疗工作主要面向基层,医、药、护等人员素质参差不齐,药学知识的培训机会少,知识更新滞后,不合理用药现象普遍存在,严重制约整体医疗质量的提升。因此,探讨如何提高临床合理用药水平,提升药学服务质量,是临床药学亟待解决的问题。
1基层医院不合理用药现状
1.1选用药物不当临床用药调查发现,选用药物不当的现象较普遍。其中抗菌药的滥用最为严重,部分医生对药物知识了解不全面,没有根据患者的具体情况与药物的适应证作正确的选择,临床诊断与药品适应症不相符,甚至违反药品的禁忌证,造成不应出现的严重不良反应。如儿童使用喹诺酮类药物,影响儿童骨骼发育。有的医生忽视了抗菌药物的应用原则,不分析病原菌及其耐药情况,动辄首选新型、高效、广谱的抗生素,造成抗菌药物滥用,细菌耐药性增多,使其临床使用寿命缩短。
1.2剂量过大给患者使用了对症的药品,但剂量过大。例如,给上呼吸道感染患者予林可霉素静脉滴注治疗,往往将1日用量1次给予,且使用日剂量的上限,剂量过大,血药浓度过高,易造成如神经肌肉阻滞等严重的不良反应。
1.3疗程过长常见于抗菌药物预防感染的病例中,未按卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则确定预防时间,即使如甲状腺、乳腺等清洁手术,预防时间大多超过2天。联合用药过多,如诊断为肺炎的病例联合使用头孢曲松钠、阿米卡星、阿奇霉素和左氧氟沙星等,违反了基本治疗原则。安全范围较小的药物,如地高辛、氨茶碱、苯妥英钠等,临床医生在用药后效果不明确时,在没有血药浓度监测情况下加大剂量,容易造成药物中毒。
1.4剂量太小或疗程不足特别是刚从事临床工作不久的医生,因担心药物不良反应而应用达不到有效血药浓度的剂量,发现病情减轻而过早停药等。剂量过小,达不到治疗效果,延误病情,属抗感染药物的易致病原体产生耐药性。
1.5给药间隔不恰当有的临床医生在应用抗菌药物过程中,给药次数和给药时间上存在不合理因素。如青霉素静滴,1次/d。青霉素半衰期为0.65～0.70h,用药3h后约90%的药物已被消除,24h内大部分时间血药浓度低于最低抑菌浓度(miC),不符合药代动力学规律,极易使细菌产生耐药性。又如控释制剂、缓释制剂,药物在体内缓慢释放,能较长时间维持血药浓度,一般推荐剂量为每日早晚各服1次,有时为1次/d,有的医生不了解,给予茶碱缓释片1片,3次/d,布洛芬缓释片l片,3次/d等。
1.5.1不合理的药物配伍
1.5.2理化配伍禁忌药物的理化性质不同,配伍后会影响药物的稳定性和疗效。例如维生素C与核黄素配伍,维生素C具有较强的还原性,核黄素为两性化合物,其氧化性大于还原性,二者同服产生氧化-还原反应,维生素C使核黄素破坏失效而降低疗效。
1.5.3稀释液选择不合理青霉素是常用的抗生素,有的医生常用5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液稀释静滴,酸性溶媒可使青霉素降解加速,加上静滴时间较长,降低疗效,增加不良反应,属于不合理用药行为。
1.5.4不适当的联合用药临床上,一种药物能有效治疗的,不需要联合用药。联合用药仅在能提高疗效、减低毒副作用及缩短疗程的情况下使用。有的医生对药物的作用、作用机制、相互作用等不了解,造成不合理的联合用药。如西咪替丁与氢氧化铝凝胶的配伍,西咪替丁为H2受体拮抗药,通过选择阻断胃壁细胞H2受体,而抑制胃酸分泌,氢氧化铝凝胶作用机制为中和胃酸,在溃疡面形成凝胶性保护膜起机械性保护作用。据报道[2],二者联用,后者可使前者吸收减少20%～30%,导致西咪替丁的血药浓度下降,疗效降低;又如克林霉素和红霉素合用,两者可因竞争性抑制作用而降低疗效。又如氨基糖苷类与第一代头孢菌素类、去甲万古霉素与阿米卡星合用等增加药物的毒副作用现象也较常见。
1.5.5重复用药如今新药不断应用于临床,很多药品成分相同,商品名不同,特别是一些复方制剂,含有多种成分,临床医生只知道药品的作用和用途,对其成分不完全了解,很容易造成重复用药。如同一处方中速效伤风胶囊和维C银翘片,重复应用了对乙酰氨基酚;同类药物重复应用也比较常见,如磺酰脲类降糖药格列本脲合用格列吡嗪、青霉素G合用氨苄西林等。
1.5.6中、西药的不合理联合应用中药注射剂与其他药物配伍静滴是常见的不合理现象。中药注射剂与其他药物配伍易引起理化性质改变,产生中和反应、络合反应、沉淀等。有报道,9种中药注射剂在氯化钠注射液中不溶微粒数目增加,可引起循环障碍、输液反应等[3]。
2不合理用药的原因
产生不合理用药现象的原因主要包括:⑴临床医生重医轻药,药学基础知识不扎实,对药物的体内过程、药理作用、临床适应证、不良反应、禁忌症、药物相互作用等掌握不足,导致用药的盲目性;⑵医疗机构未建立完善的临床药师制度,临床药师匮乏,现有的药师知识结构不合理,懂医的不懂药,懂药的不懂医,加上当前临床药师地位尴尬,参与临床得不到应有的重视,临床用药缺乏药师的正确指导;⑶基层医院药师外出进修学习机会很少,自身能力得不到提高,不能掌握临床合理用药的新进展、新动态;⑷现有的医疗环境下,基层医院以药补医、以药养医现象仍难于消除,医院片面重视经济效益,没有真正把医院药学实践转变到“以患者为中心”的模式上来;⑸新药不断涌现,而基层医院技术人员的药学知识更新滞后,对新药知识的了解不及时,未能正确使用新药;⑹各级医疗卫生行政部门未能制订完善的各系统疾病的药物治疗指导原则,使药师在临床用药指导中遇到多方的阻力,工作开展成效不大;⑺医院没有建立合理用药的奖惩制度,对不合理用药现象的遏制乏力。
3解决不合理用药的对策
3.1药师参与临床查房药师深入到病房,查阅病历的用药医嘱,及时掌握临床用药情况,通过与患者交流,了解所用药物的作用、疗效、不良反应等。发现不合理用药现象的,及时与临床医师沟通,分析不合理的原因,共同探讨制订合理的药物治疗方案。
3.2药师参与临床病例讨论通过病例讨论,了解病人病情、身体状况、用药史、药物过敏史、家族遗传病史、影响药物作用的因素、接受药物治疗后的疗效、不良反应等情况,来判断治疗用药方案的合理性,与医师共同协商,筛选药物、确定用药剂量与疗程。此外,还可以不断提高自身的医学知识水平,更好地提供临床药学服务。
3.3开展处方点评药师通过查阅出院病历、门诊处方,审查其用药合理性。归纳、总结和分析不合理用药现象,定期作处方点评。对于普遍存在的现象,应作全院性公开点评;不合理现象仅在特定科室出现的,可召集相关科室人员进行点评,如预防手术切口感染应用抗菌药物的病例,常见药物选择、给药时机、总的预防时间等不合理现象,可对手术科室的相关人员进行点评;对于个别医师不合理用药现象,可单独进行面对面交流。点评的内容应包括不合理用药处方示例展示、不合理原因、探讨如何纠正等,使每一次点评都能成为医、药、护人员学习提高的机会。
3.4在院内开展药学知识培训基层医院的技术人员外出进修学习机会很少,药师可以在院内组织讲课、讲座等形式的培训加以弥补。本院药师担任主讲,有条件的可以邀请上级医院药师来院讲学、交流,一次讲课可针对一类药物、某一系统疾病的用药或新药应用情况、用药新进展等,不断丰富医务人员的药学基础知识,提高合理用药水平。
3.5建立药学信息共享制度临床医师的主要时间均忙于临床诊断、制定治疗方案、书写病历和其他方面工作,没有足够的精力和时间学习掌握药学知识,所以可以通过建立药品信息共享制度,把药物的临床相关知识传递给医师。药学信息库的建设工作主要由药师来完成。
3.6加强药师队伍建设基层医院由于历史和现实原因,专业技术人员的业务素质相对偏低,不合理用药现象比较严重,配备高素质的临床药师非常迫切,这有待于卫生行政管理部门的认识,并给予政策性的保障。此外药师要注意自身知识更新,加强对医学基础知识和临床知识等综合知识的继续教育。随着医药科学的迅猛发展,越来越多的新药、新剂型被发掘并应用于临床,而且现代药学服务要求药师工作从供应服务型转变为信息科技服务型,以药品管理为中心转变为以患者为中心的药学模式,这就需要临床药师加强学习,不断提高业务素质来适应现代医药卫生事业的发展。
3.7建立合理用药的奖惩制度结合处方管理办法和医疗机构医疗质量管理规范,建立临床合理用药的奖惩制度,对于初次出现不合理用药处方的医师给予书面警告,屡次出现的给予扣发奖金等经济制裁,屡次出现且警告无效的给予暂停处方权,使临床药师具有处置不合理用药现象的手段,才有可能有效遏制不合理用药现象的滋生。
近年来,我院通过药师参与临床病例讨论、药师参与临床查房、开展处方点评、加强药师队伍建设(如2008年曾选派一名主管药师到广东省人民医院临床药学科脱产研修一年)、建立合理用药的奖惩制度等途径,临床合理用药水平得到了明显的提升,不合理用药如无指征用药、剂量过大、疗程过长、违反禁忌用药、不合理联合用药等现象得到了有效遏制,整体医疗质量稳步提高。
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生物制药的原理篇6
关键词：无菌；原料；措施
无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、隔离化或无人化操作，尽可能避免操作人员对产品造成的影响[1-5]。无菌室操作人员数量大大降低，可以减少微生物负荷，降低污染的概率，减少运行成本[6-10]。无菌药品：指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。无菌操作：在整个工艺操作过程中，利用或控制在一定条件下，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法，使用一切器具、原辅料、材料应预先灭菌，操作必须在无菌操作室进行，操作人员必须按卫生要求程序进入。在无菌药品的生产中，防止微生物污染、内毒素污染、颗粒物污染一直是无菌药品生产企业关注的重点[11-15]。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1无菌原料药生产特点及验证内容
1.1原料药生产特点：原料药完善定义是旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解或者能影响机体的功能或结构。原料药由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
1.2无菌原料药生产过程验证：菌原料药生产过程验证应在设备和设施的确认（DQ/iQ/oQ/pQ）、氮气系统、压缩空气系统、计算机系统验证（如果适用）、水系统、洁净蒸汽系统、净化空调系统、分析方法验证、清洁验证等工作，这些验证工作完成后才能实施工艺验证。无菌原料药生产过程验证就是通过验证证明某无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
2无菌原料药无菌保持控制措施
2.1无菌控制方法种类：无菌原料药生产工艺流程主要有两种，一无菌法生产过程：物料与辅料、中间体至成品，各个工序环节都采用无菌处理措施，以确保产品无菌，采用严格的灭菌消毒以及验证化验制度。二灭菌法生产过程：原辅料一半成品一成品一灭菌器一无菌成品。其中，原辅料及管道、器皿与设备等在生产过程中带菌，成品经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单，成本较低廉。
2.2生产过程中的无菌保持措施
2.2.1所有的生产设备均应进行定期保养与验证，及进行定期清洗灭菌，并且做好记录。
2.2.2为防止微生物的污染，注射用水与药液储存罐的通气口须装备除菌过滤器。不同洁净级别的厂房之间，应设有缓冲设施。物料应在与其生产洁净级别要求相适的缓冲设施进入。对于需要进入洁净区的物料，还应在去除外包装后，对直接接触药品的包装材料与容器具按照产品的工艺要求来进行清洗或灭菌。
2.2.3洁净区内不应使用容易散发尘粒或纤维的物料及用具，进入洁净区的人员应控制到最低限度。在洁净区内使用的净化空气，应按照生产工艺以及无菌质量的要求，洁净级达到Gmp的规定。Gmp对洁净区的划分、管理和检测方法更加明确，为了有效控制尘粒和微生物污染，将生产所需的洁净区分为aBCD四级：a级：高风险操作区。如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区，上述区域需要层流保护，风速为0.36～0.54m/s；B级：指无菌配置和灌装等高风险操作a级区所处的背景区域；C、D级：指生产无菌药品过程中重要性较次的洁净区。空气过滤器须依照规定进行检查和更换，并且记录。洁净区及无菌更衣间，须依规定进行紫外杀菌或者其它方式灭菌，并做记录。
2.2.4用以输送纯化水或者注射用水的储存管道与设备，应根据其验证结果从而定期清洗、消毒，并记录。
2.2.5开发密闭式生产工艺，应减少开放式操作，在人员介入情况下，需采用RaBS或隔离器实施无菌产品保护。严格按照操作规程，定期检查并记录。切实做好无菌过滤器管理，以防无菌过滤器内的细菌无限量滋生。加强生产设备的维护，加强人员Gmp培训，严格按照无菌操作规程。
3生产过程中的监督要点
无菌原料药的生产企业，应建立生产和质量管理机构，各机构以及人员的分工明确。无菌原料药生产的参与人员应具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力。监督厂房和设施，确保其符合国家对无菌原料药有关规定要求。无菌原料药生产最好采用密闭设备。企业可依据工艺要求、物料特性及对供应商的质量体系审核情况，来确定物料的质量控制项目。物料应按规定存放。待验、合格、不合格物料应分库（区）存放。固体原料和液体原料是否分开储存。见光易分解的物料应采取了避光措施。物料、中间产品与原料药在厂房内的流转运作，应避免混淆和污染。中间品的质量检验场所不能设置在该生产区域内。更换品种时，必须彻底的清洁设备并且对清洁方法进行验证。对于难以清洁的特定类型设备，可以专用于特定原料药的生产或储存。
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生物制药的原理篇7
不同于现代医学“实验室—临床”的研究模式，这种从临床返回实验室的逆向研究方法，被称为反向药理学，它是一种药物发现应用先于对其作用方式和机制了解的研究模式。
刘向明，中南民族大学教授，数学专业出身，后转向生物统计和生物数学研究领域，长期开展医学、生物学和数学的交叉学科研究，近年在利用反向药理学研究传统医药研发中的关键问题方面建树颇多。
反向药理学是以在历史上长期使用来治疗疾病，并已被证实具有很高安全性和功效的传统药物为化合物资源，通过跨学科的探索性研究，整合已证实的临床经验和实验观察，并通过进一步的预临床和临床研究将先导物开发为候选药物的严格科学方法。
刘向明强调，这一过程中“安全”是最重要的出发点，效应变成有待确认的事情。其创新性在于将有生命力的传统知识和现代技术结合起来，提供更好和更安全的先导物。它为药物研发从随机追踪偶然的发现转变为有目的、有组织的寻求先导物提供了很好的借鉴，为源于传统药物的新药研发提供了一条捷径。
2000年，刘向明调到中南民族大学工作。当时正值“入世”前夕，传统药物现代化发展之路仍不甚清晰，面临着许多问题。当他了解到这一情况之后，就决定在自己原来研究工作的基础上，结合民族大学的实际情况进行传统药物科学研究。
当时民族大学的实验室条件非常简陋，实验材料和器材都非常缺乏。刘向明从小处着手，利用仅有的一台膜片钳记录仪，开展药物对细胞膜离子通道的作用研究，之后再慢慢积累，目标直指解决传统药物现代化中存在的关键问题。
“由于所研究问题本身的复杂性，又因为研究环境的恶劣，再加上我的非医学学术背景，我提出这一想法时，没有人相信这是一件能做下去的事情。”对于人们的质疑甚至反驳，刘向明以“置之不理”的心态面对，以“我行我素”的行动坚持。十年坚守，终于换来硕果累累。
刘向明介绍，传统药物一般是多种化学成分的混合物，且具有多种药理效应。但这些药物的作用机制和靶点并未得到明确阐述，究竟是哪种或哪几种成分产生了药效也并未确证，传统药物开发甚少就有这方面的原因。
究其根本，是因为长期以来传统的研究方法仅单独研究从原药物中分离的化学成分或原药物本身的效应，并没有把原药物的效应和其化学成分的效应联系起来，忽略了药物本身的药理效应并不一定与其成分的药理效应完全一致的问题。
因此，刘向明认为：针对传统药物的研究，不仅要阐明其药理作用机制，即怎样起作用；又要确定其产生特定药理效应的药效物质基础，即什么在起作用。应将药理机制研究和物质基础研究紧密结合起来，建立从二者的相关性着手来阐明传统药物临床有效的科学根据的方法学。这是解决传统药物研究关键问题的新途径，也是按照反向药理学研究模式研发传统药物，为新药研发提供借鉴的新思路。
自2001年起，刘向明以确有多种疗效的傣药龙血竭的镇痛效应为生物学背景，提出了以传统药物本身的药理效应为参照，将其成分（组合）的效应与原药物本身的效应作比较，寻求能替代产生原药物本身效应的化学成分（组合）作为研发新药的先导物这一新的方法学的基本原则。
为了实践在新的方法学指导下的药物发现过程，刘向明建立了传统药物药效物质的操作型概念。即针对特定的药理效应，通过对原药物和其成分（组合）的药理效应之间的比较，来确定某一成分（组合）是否为原药物的药效物质。所谓药效物质，就是指能产生与原药物的效应类似效应的化合物，它可以是某种成分，也可以是某几种成分的组合。
基于这种定量化的研究方法，他们建立了传统药物药效物质基础和药理机制研究的方法学，把原本对传统药物药效物质基础的探求，转化为一个能按现代科学的要求进行研究的问题，即药物本身的药理效应和其成分的药理效应之间关系的检测、表达与分析。
目前，关于龙血竭的镇痛效应研究已经取得了阶段性成果。他们在龙血竭中找到了对新型镇痛靶点ttX-R钠通道和tRpV1受体具有调制作用的有效成分组合—剑叶龙血素a、剑叶龙血素B和龙血素B，并证实确实是这三种成分协同调制痛觉信息在初级感觉神经元和脊髓上传导使龙血竭产生了镇痛效应。
这一研究结果对多组分、多靶点新型镇痛药的研发具有启迪意义并提供了天然的范例。而应用先进的现代科学技术和方法，从长期临床应用证实具有显著疗效的传统药物中提取、分离多种单体化学成分，并对其进行系统的药理研究，开发出化学结构和药效机理明确、安全性高的新型药物，也正是新药研发中的新亮点。如此，能更充分挖掘以植物为本的各民族传统药物，作为国际药品市场的巨大潜在资源。
功夫不负有心人，刘向明的研究成果得到了国际范围的广泛认可。2005年，第27届ieee生物医学工程国际学术年会上，大会组委会评价刘向明等提出的方法对确定民族（传统）药物的药效物质具有重要意义。英国剑桥国际传记中心因刘向明在传统药物的现代研究中所作的开创性工作而将他遴选为“LeadingScientistsoftheworld2011（2011世界领先科学家）”和“top100educators2011（2011年度百大教育家）”之一；美国传记研究院主席J.m.evans提名刘向明为“Greatmindsofthe21stCentury（21世纪伟大思想）”第五版中的Greatestminds（最伟大思想者）之一，称誉他为21世纪成就的开拓者；世界艺术、科学和传播协会2011年授予刘向明终身成就奖。
生物制药的原理篇8
[关键词]药品质量源于设计（QbD）；成型工艺；物理属性表征；相关性
“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”（Qbt）到“重在生产”（Qbp），直至现在的“药品质量源于设计”（QbD），药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDa对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范（cGmp）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。
中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。且对所生产的对象即药材、中药制剂原料的产品属性和可生产属性不够了解，对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。
在中药制剂成型生产过程中，影响生产过程和制剂质量更多的是制剂原料的理化特性和工艺条件，因此，可以把制剂原料的理化性质认作为“产品属性”，将研究产品属性、成型工艺与最终制剂质量之间的关联性作为研发中药制剂产品的基本理念，在透彻了解他们之间的关系并且建立预测模型的基础上全面设计、开发中药新药制剂。
1了解制剂原料物理属性并加以表征
对所生产的产品，必须充分了解所生产对象的产品属性。由于制剂成型主要和制剂原料的物理属性有关，且由于中药制剂原料大多为多组分的混合物，其化学属性往往难以描述。因此，关于建立制剂原料属性与成型工艺、产品质量的关联性的研究，主要从物理属性方面考虑。
大多数中药制剂仍主要以中药材、中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体（药材粉末、浸膏粉或提取物）、半固体（流浸膏）、液体（中药提取液）3种形态。中药制剂原料（浸膏粉）、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴，中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此，可以把中药制剂原料分别视为属于粉体学的研究对象（浸膏粉、颗粒等）和流变学的研究对象（流浸膏、提取液等），借鉴粉体学和流变学的基本理论将可能与制剂质量相关的制剂原料多种物理性质表征为具体参数，从而为建立制剂原料物理属性与工艺过程、制剂质量关系模式奠定基础。
如吸湿性（hygroscopicity），大多数中药制剂原料极易吸湿，吸湿后的粉末能诱发出较强的黏性，继而润湿成团或形成块状物，不仅影响物料的流动性和稳定性，而且还会粘附在制药设备表面，给制剂成型过程带来困难。吸湿性的表征参数通常有平衡吸湿量（equilibriummoisturecontent）、临界相对湿度（criticalrelativehumidity，CRH）。其中平衡吸湿量只能反映到达平衡吸湿点时，物料吸湿的总量，但不能反映物料吸湿的过程特征；临界相对湿度，主要提供研究与生产时的适宜工作环境。因此，笔者借鉴《欧洲药典药品标准编写技术指南》（第3版）收载的吸湿性试验方法，结合制剂原料的吸湿速度和程度参数，对中成药制剂及制剂原料的吸湿性进行表征和界定，具体方法如下。
取干燥的具塞称量瓶，于25℃相对湿度80%的条件下吸湿24h，精密称定质量（m1）。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定质量（m2）。
将称量瓶敞口，在上述恒湿条件下分别于0.5，1，2，3，6，9，12，24h精密称定质量（mt）。
计算吸湿增重率，以时间为自变量，吸湿增重为纵坐标，绘制吸湿-时间曲线，并进行二项式拟合得吸湿方程w=at2+bt+c，式中w为吸湿增重，t为时间，a，b，c分别为常数。则吸湿初速度为b，吸湿加速度为2a。增重率=（mt-m2）/（m2-m1）×100%。
吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定。根据笔者对几十种中药制剂及制剂原料的初步研究，可将中药制剂、制剂原料初步分为潮解、极具吸湿性、有吸湿性、略有吸湿性、无或几乎无吸湿性等5个类型，并确定相应的特征参数范围。①潮解：吸收足量水分形成液体。②极具吸湿性：吸湿增重不小于15%。第Ⅰ亚类：吸湿初速度1.9～2.8或吸湿加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亚类：吸湿初速度1.3～1.9或吸湿加速度≥-0.16。③有吸湿性：吸湿增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亚类：吸湿初速度1.2～1.9或吸湿加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亚类：吸湿初速度0.1～1.2或吸湿加速度-0.04～0。④略有吸湿性：吸湿增重小于2%但不小于0.2%。⑤无或几乎无吸湿性：吸湿增重小于0.2%。
又如黏性（viscosity），许多中药固体制剂原料本身具有一定的黏性，特别在吸湿后更容易诱发较强黏性，使粉体粘结成团，且易粘附于器壁表面，影响物料的流动性和稳定性。因此，黏性对中药固体制剂原料的制剂过程和制剂质量有很大的影响。中药固体制剂原料的黏性表征方法可借鉴土壤研究领域黏聚力（cohesiveforce）的概念。黏聚力的大小取决于制剂原料粒子间的各种物理化学作用力，包括库伦力（静电力）、范德华力、胶结作用等，也是物料抗剪强度的力学指标。在土壤研究领域常运用直剪仪测量土壤的黏性，其设备及原理如下所述：仪器由机架底座uh（包括下剪切环）、上剪切环（包括竖向加载的盖子，即传压板）以及垂直加载系统、水平推杆、传力顶针和测量系统组成，见图1。水平和竖直应力分别由2个手动油泵通过2个油压千斤顶施加，水平位移用百分表读数测得，千斤顶施加的压力由压力传感器标定后从压力表中读出。剪切环内装待测样品，从而假定剪切环上、下2部分的相对位移完全取决于样品上、下两切平面之间的摩擦作用。将测得的抗剪切强度值对垂直压力进行直线回归，截距即为待测样品的黏聚力，并以黏聚力表征样品的黏性。
中药制剂原料性状与土壤相类似，其黏性范围与直剪仪的测定范围基本吻合。因此可直接套用土壤黏性测定的方法进行测量。具体操作如下：取制剂原料约50g加至直剪仪的剪切盒中，在400kpa垂直压力预压5min，然后分别记录垂直压力50，100，200，300，400kpa下的测力环读数R，平行测定3次。计算抗剪强度（S=R×a，a为测力环系数189.4kpa・mm-1）。以抗剪强度为纵坐标，垂直压力为横坐标，绘制抗剪强度与垂直压力关系曲线，线性回归所得直线在纵坐标上的截距即为粉体黏聚力。
作为固体物料，还有许多物理属性，如流动性、粒径、压缩成形性等。
2加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究
QbD的描述之一是产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。因此，在了解制剂原料基本物理属性的基础上，可以一种成型工艺和一种剂型作为研究模型，开展制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究，找出他们之间的相关关系，从而可以达到如下目的：①预测成型工艺过程中哪些环节中可能会出现什么样的问题；②从研究过程中找出影响制剂成型工艺过程及产品质量的主要因素以及这些影响因素的程度，从而找到影响工艺过程和产品质量的关键可控点；③合理设计成型工艺，确定工艺参数提供坚实的理论依据。
这种相关关系研究，可以帮助研究者目前在中药成形工艺摸索的过程中，摆脱主要依靠经验、没有具体数据和理论支撑的困惑，也为今后中药制剂的生产进入过程可控阶段奠定研究基础。
挤出滚圆法制备的微丸具有表面光滑、粒度分布窄、圆整度高、流动性好、脆碎度低且生产效率高等优点，但目前中药微丸载药量普遍较低，一般在10%～40%，是挤出滚圆法在中药微丸生产中应用较少的主要原因。目前对中药微丸的研究多集中在处方或工艺的优化研究，对其制剂原料的物理性质和成型工艺、微丸质量相关性的研究较少。笔者采用物性测试仪对挤出滚圆法制备微丸中软材的物理性质进行了多参数表征[4]。样品置于样品杯中，探头通过上下移动对其进行压缩测试。实验中采用的质构曲线解析法（textureprofileanalysis，tpa）是通过2次穿冲（bite）完成对样品的测试，每次穿冲过程均包含下压（compression）和收回（withdrawal）2个阶段，其运动轨迹是：探头从起始位置开始，先以一速率压向测试样品，接触到样品的表面后再以测试速率对样品进行压缩一定的距离，而后返回到压缩的触发点，停留一段时间后继续向下压缩同样的距离，而后以测后速率返回到探头测前的位置，实验代表图像见图2，对其曲线进行分析计算得各参数的定义见表1，包括硬度（hardness，Ha）、黏附性（adhesiveness，ad）、弹性（springness，Sp）、内聚性（cohesiveness，Co）、咀嚼性（chewiness，Ch）和回复性（resilience，Re）。
实验进一步研究了上述软材的可压缩性参数与微丸成型性的相关规律[5]。以乳糖和3种不同黏度的羟丙基甲基纤维素（HpmC）为模型药物，分别与4种不同产家的进口微晶纤维素（mCC）按不同的比例混合，另取4种中药浸膏粉（药材经水提取、喷雾干燥、过80目筛即得）与1种国产mCC按不同的比例混合，每一个混合物在5种加水量条件下进行软材制备，共120个处方，分别将其置于挤出机中挤出，筛网孔径0.6mm，挤出转速60r・min-1。将上述制得的挤出物一部分置于滚圆机中，在相同的工艺条件制备中药微丸。所制备的微丸按照如下标准分为5类：①短枝或棒状，占全部微粒的比例大于50%；②哑铃形或双球形，占全部微粒的比例大于50%；③圆球形，占全部微粒的比例大于50%；④不规则形状（粘壁）或大球，占全部微粒的比例大于50%；⑤细粉：占全部微粒的比例大于50%。另一部分置于物性测定仪的载物盘上，采用触发力为1500g的tpa对其进行物理性质的检测。将120个处方软材的压缩性参数进行标准化后，采用weka软件的交叉核实法对数据进行进一步的分析，以软材物理性质作为输入变量，以微丸形态分类作为输出变量，可得到一个理想的决策树，见图3。从结果可以看到，以Ha/Sp为一级分类指标，Ch为二级分类指标，Re为三级分类标准可将软材分为5类，其对软材分类（class）及微丸形态分类（type）的正确率达95.83%。
实验还采用国产mCC和单味中药、中药复方制得的不同载药量处方对上述规律加以验证。其中单味中药8种、加水量4个、载药量3个；复方2种、加水量4个、载药量2个，共得处方8×4×3+2×4×2=112个，其判别正确率为89.3%，说明软材的压缩物理性质与微丸成型性间的规律在一般情况下可能适用于不同载药量下的不同中药提取物。该研究建立了软材压缩性质与微丸成型性的相关规律，即通过测定软材的压缩物理性质，可预测所制备微丸的成型性。当然上述规律在特定的工艺条件下建立的，没有考虑处方工艺因素、软材物理性质及微丸成型性之间的相互影响，是否具有普适性，还需要进一步研究。
中药颗粒剂由于制备工艺简单，服用方便，是中药固体制剂中临床应用比例较大的一种剂型，目前多以湿法制粒方法制备，采用干法制粒技术制粒的方式较少，主要原因是物料容易产生黏轮现象或者由于胚片硬度不够而导致生产效率下降。笔者通过研究胚片硬度与干法制粒工艺条件、制剂处方之间的相关关系[3]，在分析滚压法干法制粒中影响颗粒得率的各种影响因素，如制剂原料物理属性对颗粒得率的影响、制粒工艺参数对颗粒得率的影响等的基础上，选择制剂原料物理属性中的流动性、黏性、压缩度及含水量作为影响因素，工艺参数中送料速度、滚轮压力、滚轮转速作为影响因素。每个因素选择3个水平进行正交实验设计，计算干法制粒后的颗粒得率。应用SpSS13.0软件对结果进行多元线性回归分析。以颗粒剂得率（Y）为因变量，休止角（X1）、压缩度（X2）、黏聚力（X3）、含水量（X4）、送料速度（X5）、滚轮转速（X6）、滚轮压力（X7）为自变量。回归方程为Y=0.886-0.006X1+0.555X2-0.005X3+1.251X4+0.0002X5-0.019X6+0.003X7。
从回归方程标准化回归系数的大小得知，制剂原料的压缩度、含水量以及滚轮转速对干法制粒影响最大。压缩度主要代表制剂原料的可压性，含水量在一定程度上反应了制剂原料的黏性。制剂原料的可压性差时，往往会导致干法制粒过程中胚片不成形，从而产生松片现象，制剂原料的黏性强则会出现黏轮、色差等现象。上述关系式的建立，试图可以通过测定制剂原料的物性参数和设置制粒工艺参数，来推测颗粒得率。通过调整工艺参数或通过改变制剂原料的物理属性进一步提高制粒工艺的效率，改善颗粒质量。
实现未来的中药制剂生产过程可控，就是从研究每一个工艺过程与产品质量相关性上着手。如已知中药片剂在压片过程中粉体必须经过压片机的压缩才能够成为具有一定强度的片剂，因此中药制剂原料在压缩过程中的形变机制、结合形式、弹性复原能力以及片剂生产中的压片机的机械性能如压力、转速以及片剂的制剂处方等必然对粉体的压缩性产生一定的影响。经研究发现，中药制剂原料粉体的物理性质与片剂的抗张强度之间存在相关性，其中黏性对片剂的抗张强度影响最大；压力较小时，黏性是影响片剂的成型性的主要因素等；这些数据与关系式的积累，是帮助研究者今后实现中药生产过程控制的基本要素和研究基础。
通过表征中药制剂原料物理属性，解析其物理属性、成型工艺与制剂质量之间的关系，不仅可以帮助研究者科学、合理地设计中药制剂成型工艺，还可以帮助研究者从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，节省研发费用等。基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的研究，还只是刚刚开始，很多研究模式还有待于进一步的开发。
中药制剂的研究开发历时时间不长，许多研究尚处于摸索阶段。随着科技发展的进程，以及对药品质量管理与控制要求的不断提高，中药产品的研发也一定要跟上国际药业界对制药行业要求的步伐。其关键是研发理念，应该根据中药制剂自身的特点，探索符合中药制剂研发与生产的研究模式。这些探索不仅可为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂过程可控提供研究依据。
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DiscussiononresearchanddevelopmentofnewtraditionalChinesemedicine
preparationprocessbasedonideaofQbD
FenGYi*，HonGYan-long，XianJie-chen，DURuo-fei，ZHaoLi-jie，SHenLan
（engineeringResearchCenterofmodernpreparationtechnologyoftraditionalChinesemedicine，ministryofeducation，
ShanghaiUniversityoftraditionalChinesemedicine，Shanghai201203，China）
[abstract]traditionalprocessesaremostlyadoptedintraditionalChinesemedicine（tCm）preparationproductionandthequalityofproductsismostlycontrolledbyterminal.potentialproblemsoftheproductionintheprocessareunpredictableandisreliedonexperienceinmostcases.therefore，itishardtofindthekeypointsaffectingthepreparationprocessandqualitycontrol.apatternofresearchanddevelopmentoftraditionalChinesemedicinepreparationprocessbasedontheideaofQualitybyDesign（QbD）wasproposedafterintroducingthelatestresearchachievement.BasictheoriesofmicromeriticsandrheologywereusedtocharacterizethephysicalpropertyoftCmrawmaterial.tCmpreparationprocesswasdesignedinamorescientificandrationalwaybystudyingthecorrelationamongenhancingphysicalpropertyofrawmaterial，preparationprocessandproductqualityofpreparation.SofactorsaffectingthequalityoftCmproductionwouldbefoundoutandproblemsthatmightoccurinthepilotprocesscouldbepredicted.itwouldbeafoundationfortheR&DandproductionoftCmpreparationaswellassupportforthe″processcontrol″oftCmisgraduallyrealizedinthefuture.
生物制药的原理篇9
论文摘要：简述基本药物的概念以及我国基本药物目录和基本药物政策的历史沿革，指出建立国家基本药物制度是确保国民公平享有基本卫生保健的必要条件，是一项系统性的制度建设工程；探讨了我国基本药物政策存在的不足，并结合我国国情，提出在进一步推进我国基本药物制度建设过程中，完善具有中国特色的基本药物目录是当前的重点工作。
党的十七大把“建立国家基本药物制度”提到重要议事日程，充分体现了以人为本、关注民生的执政理念。国家基本药物制度是我国药物政策的核心内容，是确保公众获得基本药物的一种重要手段。推行国家基本药物制度，是国家政府以其权威性对药品质量、疗效以及获得方面向公众作出的一种承诺，其目的是最大限度地满足和保证公众的用药需求及合理用药，从而降低医药费用，使国家有限的卫生资源得到充分利用。该制度的顺利推行对促进我国医疗体制改革具有重要意义。而该制度的建立和完善，也是国家对药品研发、生产、流通、使用管理与调控的重要手段。目前，我国该项制度主要是以《国家基本药物目录》的形式体现的。因此，结合我国国情，完善具有中国特色的基本药物目录是关键一步。
1基本药物概念的提出
基本药物(essentialmedicine)最早由世界卫生组织(wHo)在1975年提出，希望各成员国以合理的费用选择和购买质量确切的与所在国健康需求相适应的基本药物。自1977年wHo在第一次基本药物遴选会上将“基本药物”这一概念加以描述后，经过几年的讨论、完善，充分考虑到绝大多数人的可承受能力，最终在2002年将基本药物从定义、选择标准和目标三个方面加以详细描述。基本药物是满足人群重点医疗卫生需求的药物；基本药物的选择要考虑疾病的流行情况、安全和有效的证据以及相对的费用／效益比；能够在任何时间以足够的数量、适合的剂型、可靠的质量、以个人和团体都能负担的价格服务于健康医疗系统；是在遵循必要的遴选原则的基础上经过认真筛选而确定的数量有限的药物。这不仅提供了一个在国家水平上购买药物的合理基础，而且提供了一个在卫生保健系统的不同层次上建立药物需求的合理基础。
2国际上实施基本药物政策的先进经验
自基本药物的概念提出以后，至1999年底，全世界已有156个国家实施了基本药物政策，并有多个国家以基本药物的合理使用为重点制定了国家药物政策。津巴布韦从1986年开始实施基本药物制度，基本药物目录中除了列出药物品种外还包括诊疗指南，并采用“口袋书”的版本以便于携带。1994年，印度德里为解决药物匮乏和昂贵药物滥用的问题开始实行基本药物政策，在促进合理用药的基础上规范医师和医院的行为，同时对患者进行教育，并将基本药物的概念引入医学教育课程。这不仅改变了人们的生活，还使德里成为其他州效仿的典范。肯尼亚作为基本药物领域的先行者，为解决药物滥用和误用的问题，加强对人用药和兽用药的管理和控制并取得了良好的成效，于1994年建立了国家药物政策，并将此作为今后立法、法规改革、人员发展和改进管理的指导性文件。巴西为了解决不合理用药问题，调整总体用药状况，出台了“国家药物政策”。这项政策主要包括“八项方针”和“四项重点”，力求在国家医疗系统内为药物监护提供有效合理的依据，并致力于整改药品的蓝、药品质量、安全性、药品价格、合理用药等问题，切实保护消费者权益。危地马拉也制定相关政策并加以落实，从而改善了药品的供应，拓宽了药品的分发渠道。
经过20多年的努力，基本药物制度使许多国家的医疗现状得到了明显的改善，世界范围内能正常获得基本药物并接受有效治疗的人口从开始推行基本药物时的不足1／2扩大到2／3以上，使得绝大多数人的健康得到了保障。
3我国基本药物目录及基本药物政策的历史沿革
我国基本药物工作开始的较早。1979年4月，我国政府就开始积极响应并参与wHo基本药物行动计划，在卫生部、原国家医药管理局的组织下成立了国家基本药物遴选小组，这标志着我国国家基本药物政策制定工作正式启动[51。但在制定基本药物政策时，wHo并未考虑到中国传统医药的存在，而是完全以化学药的化学成分分类为基础建立基本药物制度。因此，由于中药的存在，我国基本药物制度在品种上与其他国家有很大的不同。
我国的《国家基本药物目录》遴选原则是：临床必需，安全有效，价格合理，使用方便，中西药并重。第一版《国家基本药物目录(化学药部分)》由卫生部、原国家医药管理局于1982年1月18日以(82)卫药字第l号文件正式下发。其中只收载西药278个品种，而未收选中药，主要原因是当时中药品种繁多，普遍存在同名异方或同方异名的现象，必须进行全面清理整顿后方可进行遴选。1994年初，在中药制剂的遴选工作全部结束后，卫生部、原国家医药管理局、国家中医药管理局、解放军总后勤部卫生部共同印发了《国家基本药物(中药制剂暨l1类化学药品目录)》，并于1996年4月颁布了《国家基本药物(全部品种目录)5，其中包括化学药26类699种原料及剂型，中药1699个，中成药处方1812种制剂。1997年，中共中央、国务院在《关于卫生改革与发展的决定》中提出“建立并完善基本药物制度”。1998年，国家进行了城镇医疗保障制度改革，国务院在机构改革中也重申了制定《国家基本药物目录55的重要性，并于同年公布了第三版《国家基本药物目录5，其中化学药共27类740种原料及剂型，将原诊断用药中的“核医学诊断及治疗药”分出来单列为“放射性药物”类，中药1333个，中成药处方l570种制剂。2000年公布的第四版《国家基本药物目录》中收载了化学药770种，中成药1249种；2002年公布的第五版《国家基本药物目录》中收载了化学药759种，中成药l242种；2004年公布的第六版《国家基本药物目录5中收载了化学药773种，中成药l260种。目前2008年版的《国家基本药物目录》正在配合我国医疗卫生体制改革紧张而有序地进行遴选。
4我国现行的国家基本药物政策的现状
我国现行的国家基本药物政策推行实效不很理想，除了在推行过程中始终缺乏与该政策所对应的配套制度和措施之外，还由于我国国情的影响，一直没有以法律的形式将该政策固定下来。除此之外还存在众多其他因素，总结起来主要有以下几点：
4．1我国的基本药物制度还不健全，缺乏强有力的实施保障
我国在基本药物目录时就明确提到：国家基本药物目录指导合理用药，指导药品生产经营，指导药品报销目录的制定。就目前情况来看，我国的基本药物工作虽然得到wHo的肯定，但制度建设还主要停留在目录及其调整上，没有充分发挥应有的作用。在全国范围内仍有近1／3以上的人口不能正常获得基本药物，农村的获得情况更差问。
4．2基本药物政策宣传力度不够
我国目前公布的药品目录除了《国家基本药物目录》，还有基本医疗保险和工伤保险药品目录、非处方药品目录等。由于直接关系到人们的实际利益，所以人们对其他几种目录或多或少都有些了解。由于《国家基本药物目录》的宣传力度不够，人们对其认知度还很低，仅有部分医药工作者知道国家的基本药物政策和基本药物目录，而绝大多数社会公众和一部分医药工作者对其了解很少，甚至全然不知，更不知道获得基本药物是每个公民的权利。
4．3基本药物使用率低，合理用药水平亟待加强
所谓的合理用药就是患者根据临床需要接受药物治疗，其剂量与疗程要满足患者的需要，且对社会和个人都是最低的价格。简单的说，合理用药就是指安全、有效、经济、适当的用药。我国是一个人口众多的发展中国家，人们在衣、食、住、行各方面的需求也较其他国家多。一直以来，“看病难，看病贵”的问题时刻困扰着人们，一些贫困地区的人根本看不起病。
医生的用药习惯及利益因素也影响着合理用药。有些临床医生往往是根据自己的经验开出处方。一些普通的、常见的基本药物使用率并不高，临床医生考虑更多的则是高新技术和新药。更有些不法医生和医疗机构受巨额回扣的利益驱动，不顾患者的病情和实际情况，用高价药、进口药代替普通药和基本药，这是造成“看病贵”的直接原因。．
4．4患者对基本药物的认识情况有待加强
某些药品生产企业将一些基本药通过改变剂型，增加规格或是进行一些无实质性的化学修饰后按新药申请并通过审批。这必然导致新药不“新”，价格却会一提再提。而由于受部分虚假广告的影响，一些患者更是盲目推崇新药、进口药和广告药。相反，医生开的对症的基本药物往往不被认可。
4．5基本药物目录品种范围过大，影响了制度实施
到目前为止，我国已公布了六版《国家基本药物目录》，品种数也从最初的278个增加到2000多个，而在此基础上建立的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》的品种数也一增再增。这使得国家的医疗经费不断地增加，同时，浪费在不合理用药上的费用也不断增多。这就必然会影响到国家基本药物政策作用的正常发挥。
5深入推行基本药物政策，完善具有中国特色的基本药物目录
我国是一个发展中国家，也是一个中西医并重的国家。这就意味着中国在制定基本药物政策时必须充分考虑中药的问题，制定出符合中国国情的具有中国特色的基本药物目录。
5．1采取强有力的手段保证基本药物政策的实施
我国的基本药物政策主要是以制定《国家基本药物目录》的形式体现的。到目前为止，我国的基本药物政策实施情况还是停留在目录的制定和调整上，没起到实质性的作用。而针对国家基本药物政策的立法工作是全面推行该政策的根本保障，只有采取强有力的法律手段，才能从根本上保障该政策的全面推行。因此，建议由政府主管部门会同相关部门联合制定出有效推行国家基本药物政策的具体规定或办法，尽快组织相应的立法研究，为该政策的法制化提供现实而科学的依据，早日实现该政策在法律层面上的具体体现，从而保障该政策真正具有权威性。
建议相关部门要高度重视国家这项政策，各部门联合起来，上下一心、共同协商，不要各自为政。建议把基本药物目录和医疗保险目录合二为一，并不再以此为基础建立明目繁多的子目录，以免造成人力、物力、财力等资源的巨大浪费。除此之外，还要严格按照“防治必需”的原则，充分考虑到我国疾病的发生情况及大多数患者的利益。医疗机构要制定相关政策来确保基本药物政策的实施。
5．2加大宣传力度，人人享有获得基本药物的权利
国家必须采取有效措施全面、深入的宣传基本药物政策，促使各方面充分认识到推行该政策对合理配置医药资源、保护社会公众药品获得的权利以及防止不合理用药现象的发生等方面所起的重要保障作用。
wHo反复强调，基本药物是社会公众能够承担得起的最好药物。针对现在绝大多数人还不了解基本药物的情况，建议有关部门将基本药物政策和目录编辑成册，分发到位，必要时也可以采取便于携带的“口袋书”的版本。除此之外，还要组织培训，对不同知识层面的人采取不同的培训方案，让更多的人了解基本药物制度。对于医生，最好是将基本药物内容列入必修课程，让基本药物在其头脑中根深蒂固。对于患者，要让其了解到基本药物是治疗疾病的首选药、好药、安全药。
5．3减少基本药物目录品种数量，使其发挥应有的作用
目前，wHo所列出的基本药物只有312种。如果严格按照wHo的遴选原则来遴选我国的基本药物，必将会有2／3的药物退出我国的基本药物目录，中药与中药饮片则由于其调理作用也会被摒弃在外。因此要结合我国国情，从实际需要出发，用科学的方法从临床药物中遴选出国家基本药物，同时也要兼顾中西药并重。卫生部有关领导表示，根据国外的经验和有关专家的调研情况，我国确定300～400种基本药物就能够满足临床上将近80％的使用。针对目前我国的《国家基本药物目录》品种数量过于庞大，人们很难合理利用的情况，建议将其品种数量减少，只选择最基本的、最经典且价格合理的药物进入目录。
5．4国家统一定价，确保多数人有能力购买
目前，我国药品的商品名繁多，价格差异大，一些生产企业通过更改商品名或包装规格以提高药价，使得药品的价格虚高不下，管理混乱。为了解决这一问题，应由国家有关部门按照生产成本统一定价，一类药只有一个标准价格，报销时也按标准价格来报销。这样才有可能解决药品价格带来的一系列问题。
生物制药的原理篇10
基本药物目录的制定
根据《办法》，基本药物是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理，能够保障供应，公众可公平获得的药品。我国基本药物的遴选是按照防治必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选和基层能够配备的原则。结合我国用药特点，参照国际经验，合理确定品种(剂型)和数量。
《基层目录》共分为四部分：第一部分是化学药品和生物制品，第二部分是中成药，第三部分是中药饮片，最后一部分是有关说明。目录中的化学药品和生物制品主要依据临床药理学分类，共205个品种；中成药主要依据功能分类，共102个品种；中药饮片不列具体品种。用文字表述。
《办法》要求，国家基本药物目录中的化学药品、生物制品、中成药，应当是《中华人民共和国药典》收载的，卫生部、国家食品药品监督管理局颁布药品标准的品种。除急救、抢救用药外，独家生产品种纳入国家基本药物目录的。应当经过单独论证。
《办法》中还详细规定了不得纳入国家基本药物目录遴选范围的6种药品，分别是：含有国家濒危野生动植物药材的；主要用于滋补保健，易滥用的；非临床治疗首选的；因严重不良反应，国家食品药品监督管理部门明确规定暂停生产、销售或使用的；违背国家法律、法规，或不符合伦理要求的；国家基本药物工作委员会规定的其他情况。
基本药物目录实行动态管理
《办法》第九条规定，国家基本药物目录在保持数量相对稳定的基础上，实行动态管理。原则上每3年调整1次。必要时，经国家基本药物工作委员会审核同意，可适时组织调整。调整的品种和数量应当根据以下因素确定：我国基本医疗卫生需求和基本医疗保障水平的变化；我国疾病谱的变化；药品不良反应监测评价：国家基本药物应用情况监测和评估：已上市药品循证医学、药物经济学评价；国家基本药物工作委员会规定的其他情况。
按照规定。属于下列情形之一的品种，将从国家基本药物目录中调出：药品标准被取消的；国家食品药品监督管理部门撤销其药品批准证明文件的：发生严重不良反应的：根据药物经济学评价。可被风险效益比或成本效益比更优的品种所替代的：国家基本药物工作委员会认为应当调出的其他情形。
卫生部表示，国家基本药物目录的调整将坚持科学、公正、公开、透明的原则，广泛听取社会各界的意见和建议，接受社会监督。
基本药物制度的实施
《意见》规定，政府举办的基层医疗卫生机构，包括城市社区服务中心(站)、乡镇卫生院、村卫生室等，全部配备和使用国家基本药物。在建立国家基本药物制度的初期，政府举办的基层医疗卫生机构确需配备、使用非目录药品的，暂由省级人民政府统一确定，并报国家基本药物工作委员会备案。配备使用的非目录药品执行国家基本药物制度相关政策和规定。其他各类医疗机构也要将基本药物作为首选药物并达到一定使用比例，具体使用比例由卫生行政部门确定。
《意见》指出，由国家发展和改革委员会制定基本药物全国零售指导价格。在周家零售指导价格规定的范围内，省级人民政府根据招标形成的统一采购价格、配送费用及药品加成政策，确定本地区政府举办的医疗卫生机构基本药物具体零售价格。在实行基本药物制度的县(市、区)，政府举办的基层医疗卫生机构，其配备使用的基本药物实行零差率销售。基本药物全部纳入基本医疗保障药品报销日录，报销比例明显高于非基本药物。
卫生部表示。基层医疗卫生机构将从2009年9月21日起开始逐步实施《基层目录》。《国家基本药物目录(其他部分)》是对《基层日录》的扩展，将配合公立医院改革试点尽快制定、出台。
根据《意见》，2009年，各个省(区、市)在30％的政府办城市社区卫生服务机构和县(基层医疗卫生机构)中实施基本药物制度，包括实行省级集中网上公开招标采购、统一配送，全部配备使用基本药物并实现零差率销售；到2011年，初步建立国家基本药物制度：到2020年，全面实施规范的、覆盖城乡的国家基本药物制度。
据了解，我国还专门成立了国家基本药物工作委员会，负责协调、解决制定和实施国家基本药物制度过程中各个环节的相关政策问题，确定国家基本药物制度框架，确定国家基本药物目录遴选和调整的原则、范围、程序和工作方案，审核国家基本药物目录。该委员会由卫生部、国家发展和改革委员会、工业和信息化部、监察部、财政部、人力资源和社会保障部、商务部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局等部门组成。
用全新的制度解决“看病贵”难题
北京大学中国经济研究中心教授、中国卫生部政策与管理研究专家李玲表示。此次建立国家基本药物制度具有划时代的意义。
李玲表示。新制度的启动能保证老百姓用上物美价廉的药品，解决长期诟病的“药价虚高”问题。以前国家采取了很多措施，例如统一配送、降低药品价格、实施医保制度等，但均未能解决问题。此次采用了一个系统工程，从国家制度的层面动起了大“手术”，这表现了国家前所未有的决心和信心。
李玲分析认为。新制度有三大亮点：首次建立国家基本药物制度，并以国家的信誉为老百姓举荐药物：该制度是一个综合配套工程，多个部门联合参与并实施：制度强调了各部门的落实情况，有详细的分工计划，以便制度真真正正落到实处。
相关链接
基本药物制度是一个全球化概念，是一个国家药物政策的核心。“基本药物”的概念。由世界卫生组织于1977年提出，指的是能够满足基本医疗卫生需求、剂型适宜、保证供应、基层能够配备、国民能够公平获得的药品；主要特征是安全、必需、有效、价廉。各国公共医疗保障体系都不可能为民众的所有药物开支付账。因此。对所有上市的药品进行适当的遴选，编制出基本药物目录。目前，全世界约有160个国家和，地区拥有正式的基本药物目录。